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Immunoterapia personalizzata per SARS-CoV-2 (COVID-19) associata a disfunzione d'organo (ESCAPE)

8 gennaio 2021 aggiornato da: Hellenic Institute for the Study of Sepsis

Efficienza nella gestione della disfunzione d'organo associata all'infezione da parte del nuovo virus SARS-CoV-2 (COVID-19) attraverso un approccio immunoterapico personalizzato: lo studio clinico ESCAPE

Il nostro obiettivo è condurre uno studio di immunoterapia personalizzata in pazienti con SARS-CoV-2 (COVID-19) associata a disfunzione d'organo e con risultati di laboratorio di sindrome da attivazione dei macrofagi o disregolazione immunitaria. Questi pazienti saranno selezionati mediante l'uso di un pannello di biomarcatori e risultati di laboratorio e saranno assegnati al trattamento immunoterapico in base alle loro esigenze.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

L'umanità sta vivendo da novembre 2019 una nuova pandemia dal romanzo SARS Coronavirus-19 (SARS-CoV-2). Al 16 marzo 2020 sono stati segnalati 170.191 casi documentati in tutto il mondo, di cui 6.526 deceduti1. L'analisi delle caratteristiche cliniche di questi pazienti ha mostrato che tra coloro che erano gravemente malati con insufficienza respiratoria acuta il rischio di morte era del 60%2. La caratteristica clinica principale è la presenza di comorbidità e l'età superiore a 60 anni, mentre i principali risultati di laboratorio sono leucopenia e linfopenia con disfunzione epatica e aumento dei D-dimeri3,4. È stato anche riferito che questi pazienti soffrono di un'intensa pro-infiammazione in cui predomina l'ipercitochinemia5,6.

Le caratteristiche di cui sopra portano a considerare due principali meccanismi di patogenesi di questa condizione critica: la sindrome di attivazione dei macrofagi (MAS) e la disregolazione immunitaria. La comprensione precoce e corretta del meccanismo e della gestione sono di primaria importanza. Ciò può essere ottenuto solo attraverso un protocollo terapeutico in cui il riconoscimento precoce dello stato immunitario può essere effettuato con l'uso di biomarcatori e con la somministrazione del trattamento preciso volto alla correzione della disregolazione immunitaria.

I dati dell'Hellenic Sepsis Study Group indicano che la MAS può essere diagnosticata con affidabilità utilizzando la ferritina sierica7. Concentrazioni superiori a 4.420 ng/ml possiedono una specificità diagnostica del 97,3% e un valore predittivo negativo del 98%. Secondo questi dati, il rischio di sviluppare MAS è maggiore tra i pazienti con comorbidità come il diabete mellito di tipo 2 e l'insufficienza cardiaca che sono inclini all'iperproduzione di interleuchina (IL)-1β da parte dei macrofagi tissutali8. Una recente analisi retrospettiva di pazienti con sepsi grave e MAS ha mostrato che la somministrazione di anakinra ha ridotto la mortalità a 28 giorni del 30%9. Anakinra è l'antagonista ricombinante del recettore IL-1β umano. La sovrapproduzione di IL-1β è il segno distintivo della patogenesi della MAS. I risultati di uno studio di fase III condotto su 906 pazienti hanno mostrato che l'anakinra era un farmaco molto sicuro: non vi era né un eccesso di mortalità né una maggiore suscettibilità alle infezioni secondarie9. Da novembre 2017 è in corso la sperimentazione clinica randomizzata dal titolo "A trial of validation and restore of immunodisfunzione nelle infezioni gravi e nella sepsi, PROVIDE" (numero EudraCT: 2017-002171-26, approvazione 78/17 da parte del Comitato etico nazionale, approvazione IS 75/ 17 dell'Organizzazione nazionale per i medicinali, ClinicalTrials.gov NCT03332225). In questo studio i pazienti con sepsi e diagnosi di laboratorio di MAS sono randomizzati al trattamento con placebo o anakinra per sette giorni. L'arruolamento è stato completato a dicembre 2019 e non sono stati segnalati eventi avversi correlati al farmaco.

Recenti dati non pubblicati dell'Hellenic Sepsis Study Group dimostrano che i pazienti con disregolazione immunitaria hanno una linfopenia profonda associata a livelli elevati di IL-6. Ciò è in accordo con le prove della pandemia H1N1 in cui i pazienti con polmonite presentavano una linfopenia sostanziale e un aumento dei linfociti regolatori Τ (Treg). Questo aumento di Τreg era prominente tra i pazienti con comorbilità come diabete mellito, insufficienza cardiaca cronica e broncopneumopatia cronica ostruttiva10,11. Il bloccante dell'IL-6 tocilizumab è un candidato promettente per l'inversione di questa disregolazione immunitaria.

ESCAPE è un indirizzo per la gestione personalizzata delle disfunzioni d'organo pericolose per la vita da SARS-CoV-2. Più precisamente, ai pazienti con infezione da SARS-CoV-2 associata a MAS e disregolazione immunitaria verrà somministrato rispettivamente un trattamento con anakinra e tocilizumab.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

102

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Grecia
      • Athens, Grecia, 12462
        • 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
      • Athens, Grecia, 11527
        • 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
      • Athens, Grecia, 11144
        • Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
      • Athens, Grecia, 11526
        • Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
      • Athens, Grecia, 11527
        • Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
      • Athens, Grecia, 16673
        • Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
      • Elefsína, Grecia, 19600
        • Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
      • Larissa, Grecia, 41221
        • Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
      • Larissa, Grecia, 41334
        • Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
      • Thessaloniki, Grecia, 54 634
        • Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Grecia, 546 35
        • Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Grecia, 546 39
        • Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Grecia, 546 42
        • Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
      • Thessaloniki, Grecia, 54636
        • Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
    • Haidari
      • Athens, Haidari, Grecia, 12462
        • 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
    • Ioannina
      • Ioánnina, Ioannina, Grecia, 45500
        • Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
    • Rion
      • Patras, Rion, Grecia, 26504
        • Department of Internal Medicine, Patras University Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Età uguale o superiore a 18 anni
  • Genere maschile o femminile
  • In caso di donne, riluttanza a rimanere incinta durante il periodo di studio.
  • Consenso informato scritto fornito dal paziente o da un parente di primo grado/coniuge in caso di pazienti impossibilitati a dare il consenso
  • Infezione confermata dal virus SARS-CoV-2 utilizzando tecniche molecolari come definito dall'Organizzazione Mondiale della Sanità11

  • Disfunzione d'organo definita come la presenza di almeno una delle seguenti condizioni:

    • Punteggio SOFA totale maggiore o uguale a 2;
    • Coinvolgimento delle basse vie respiratorie
  • Documentazione di laboratorio di MAS o disregolazione immunitaria. La MAS è documentata dai risultati di qualsiasi ferritina sierica superiore a 4.420 ng/ml. la disregolazione immunitaria è documentata dalla combinazione di due reperti: a) ferritina sierica uguale o inferiore a 4.420 ng/ml; e b) meno di 5.000 recettori della molecola di membrana di HLA-DR sulla membrana cellulare dei monociti CD14 del sangue o meno di 30 MFI di HLA-DR sulla membrana cellulare dei monociti CD14 del sangue come contati mediante citometria a flusso

Criteri di esclusione:

  • Età inferiore a 18 anni
  • Negazione del consenso informato scritto
  • Qualsiasi tumore maligno di stadio IV
  • Qualsiasi non resuscitare decisione
  • Tubercolosi attiva (TB) come definita dalla co-somministrazione di farmaci per il trattamento della tubercolosi
  • Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
  • Qualsiasi immunodeficienza primaria
  • Assunzione orale o endovenosa di corticosteroidi a una dose giornaliera uguale o superiore a 0,4 mg di prednisone o superiore negli ultimi 15 giorni.
  • Qualsiasi trattamento biologico anti-citochine nell'ultimo mese
  • Storia medica del lupus eritematoso sistemico
  • Storia medica di sclerosi multipla o qualsiasi altro disturbo demielinizzante.
  • Gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile saranno sottoposte a screening mediante un test di gravidanza sulle urine prima dell'inclusione nello studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione fattoriale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: anakinra
In caso di diagnosi di MAS, anakinra IV 200 mg tre volte al giorno (ogni otto ore) per 7 giorni. I pazienti che riceveranno il trattamento con anakinra e che soffrono di disfunzione renale riceveranno il 50% della dose, ovvero 100 mg di anakinra tre volte al giorno per 15 giorni
Droga: Anakinra
In caso di diagnosi di MAS trattamento con anakinra
Altri nomi:
  • kineret
Sperimentale: tocilizumab

In caso di diagnosi di disregolazione immunitaria tocilizumab EV 8 mg/kg di peso corporeo una volta fino a un massimo di 800 mg. Questi pazienti riceveranno anakinra alla dose sopra indicata nel caso in cui incontrino una delle seguenti controindicazioni per tocilizumab:

  1. conta assoluta dei neutrofili inferiore a 2.500/mm3;
  2. conta piastrinica assoluta inferiore a 100.000/mm3; E
  3. AST o ALT superiori a 1,5 volte il limite normale superiore
Droga: Tocilizumab
In caso di diagnosi di disregolazione immunitaria trattamento con tocilizumab
Altri nomi:
  • RoActemra

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Modifica del punteggio SOFA (Total Sequential Organ Failure Assessment) al basale
Lasso di tempo: Visita il giorno di studio 8
Diminuzione di almeno il 25% tra il punteggio SOFA per la valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale al basale e il punteggio SOFA per la valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale misurata al giorno di studio 8
Visita il giorno di studio 8
Miglioramento delle misurazioni del coinvolgimento polmonare
Lasso di tempo: Visita il giorno di studio 8
Risoluzione di tutti i criteri del tratto respiratorio inferiore coinvolti che hanno portato all'inclusione nello studio (eccetto i risultati degli studi di imaging) al giorno di studio 8
Visita il giorno di studio 8
Aumento del rapporto pO2/FiO2
Lasso di tempo: Visita il giorno di studio 8
Aumento di almeno il 50% del rapporto pO2/FiO2 tra il basale e la visita dello studio Giorno 8
Visita il giorno di studio 8

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Confronto della variazione del punteggio SOFA (Total Sequential Organ Failure Assessment) al basale nei soggetti arruolati rispetto ai comparatori storici
Lasso di tempo: Proiezione, 8° giorno
La variazione del punteggio totale della valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale (SOFA) tra il basale e il giorno 8 della visita di studio sarà confrontata con i comparatori storici del database del gruppo di studio sulla sepsi ellenica (intervallo di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale 0-24, punteggio elevato associato all'esito peggiore)
Proiezione, 8° giorno
Confronto del cambiamento delle misurazioni del coinvolgimento polmonare nei soggetti arruolati rispetto ai comparatori storici
Lasso di tempo: Proiezione, 8° giorno
La modifica delle misurazioni del coinvolgimento polmonare tra il basale e il giorno 8 della visita di studio sarà confrontata con i comparatori storici del database del gruppo di studio sulla sepsi ellenica
Proiezione, 8° giorno
Confronto del rapporto pO2/FiO2 nei soggetti arruolati rispetto ai comparatori storici
Lasso di tempo: Proiezione, 8° giorno
Confronto dell'aumento del rapporto pO2/FiO2 rispetto ai comparatori storici del database del gruppo di studio della sepsi ellenica
Proiezione, 8° giorno
Modifica del punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment).
Lasso di tempo: Giorno 28
Modifica del punteggio di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale (SOFA) il giorno 28 (intervallo di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale 0-24, punteggio elevato associato all'esito peggiore)
Giorno 28
Tasso di mortalità
Lasso di tempo: Giorno 28
Mortalità il giorno 28
Giorno 28
Tasso di mortalità
Lasso di tempo: Giorno 90
Mortalità il giorno 90
Giorno 90
Stimolazione delle citochine
Lasso di tempo: Proiezione, 4° giorno
La stimolazione delle citochine dalle cellule mononucleate del sangue periferico sarà confrontata tra i giorni 0 e 4
Proiezione, 4° giorno
Espressione genica
Lasso di tempo: Proiezione, 4° giorno
L'espressione genica delle cellule mononucleate del sangue periferico sarà confrontata tra i giorni 0 e 4
Proiezione, 4° giorno
Proteine ​​del siero/plasma
Lasso di tempo: Proiezione, 4° giorno
Modifica delle proteine ​​del siero/plasma tra i giorni 0 e 4
Proiezione, 4° giorno
Classificazione della funzione immunitaria
Lasso di tempo: Selezione
Classificazione della funzione immunitaria dei pazienti sottoposti a screening che non sono arruolati nel farmaco in studio poiché non sono caratterizzati da MAS o disregolazione immunitaria
Selezione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Hellenic Institute for the Study of Sepsis

Investigatori

  • Investigatore principale: Apostolos Armaganidis, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

2 aprile 2020

Completamento primario (Effettivo)

1 dicembre 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

8 gennaio 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

1 aprile 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

6 aprile 2020

Primo Inserito (Effettivo)

9 aprile 2020

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

11 gennaio 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

8 gennaio 2021

Ultimo verificato

1 gennaio 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • Escape
  • 2020-001039-29 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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