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Personalisierte Immuntherapie für SARS-CoV-2 (COVID-19) im Zusammenhang mit Organdysfunktion (ESCAPE)

8. Januar 2021 aktualisiert von: Hellenic Institute for the Study of Sepsis

Effizienz bei der Behandlung von Organfunktionsstörungen im Zusammenhang mit einer Infektion durch das neuartige SARS-CoV-2-Virus (COVID-19) durch einen personalisierten Immuntherapieansatz: die klinische ESCAPE-Studie

Unser Ziel ist es, eine Studie zur personalisierten Immuntherapie bei Patienten mit SARS-CoV-2 (COVID-19) in Verbindung mit Organfunktionsstörungen und mit Laborbefunden eines Makrophagenaktivierungssyndroms oder einer Immundysregulation durchzuführen. Diese Patienten werden anhand eines Panels von Biomarkern und Laborbefunden ausgewählt und entsprechend ihren Bedürfnissen einer Immuntherapiebehandlung zugeteilt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Menschheit erlebt seit November 2019 eine neue Pandemie durch das neuartige SARS-Coronavirus-19 (SARS-CoV-2). Bis zum 16. März 2020 wurden weltweit 170.191 dokumentierte Fälle gemeldet, von denen 6.526 starben1. Die Analyse der klinischen Charakteristika dieser Patienten zeigte, dass das Sterberisiko bei kritisch Kranken mit akutem Lungenversagen bis zu 60 % betrug2. Das wichtigste klinische Merkmal ist das Vorhandensein von Komorbiditäten und ein Alter von mehr als 60 Jahren, während die wichtigsten Laborbefunde Leukopenie und Lymphopenie mit Leberfunktionsstörung und einem Anstieg von D-Dimeren sind3,4. Es wird auch berichtet, dass diese Patienten an einer intensiven entzündungsfördernden Wirkung leiden, bei der eine Hyperzytokinämie vorherrscht5,6.

Die oben genannten Merkmale führen dazu, zwei Hauptmechanismen der Pathogenese dieses kritischen Zustands in Betracht zu ziehen: Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) und Immundysregulation. Ein frühes und korrektes Verständnis des Mechanismus und des Managements sind von größter Bedeutung. Dies kann nur durch ein therapeutisches Protokoll erreicht werden, bei dem die Früherkennung des Immunzustands unter Verwendung von Biomarkern und mit der Bereitstellung einer präzisen Behandlung zur Korrektur der Immundysregulation erfolgen kann.

Daten der Hellenic Sepsis Study Group weisen darauf hin, dass MAS mit Serumferritin zuverlässig diagnostiziert werden kann7. Konzentrationen über 4.420 ng/ml besitzen eine diagnostische Spezifität von 97,3 % und einen negativen Vorhersagewert von 98 %. Diesen Daten zufolge ist das Risiko, an MAS zu erkranken, bei Patienten mit Komorbiditäten wie Typ-2-Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz, die zu einer Hyperproduktion von Interleukin (IL)-1β durch Gewebemakrophagen neigen, größer8. Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Analyse von Patienten mit schwerer Sepsis und MAS zeigte, dass die Verabreichung von Anakinra die 28-Tage-Sterblichkeit um 30 % verringerte9. Anakinra ist der rekombinante Antagonist des humanen IL-1β-Rezeptors. Die Überproduktion von IL-1β ist das Kennzeichen der Pathogenese von MAS. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit 906 Patienten zeigten, dass Anakinra ein sehr sicheres Medikament war: Es gab weder eine übermäßige Sterblichkeit noch eine erhöhte Anfälligkeit für Sekundärinfektionen9. Seit November 2017 läuft die randomisierte klinische Studie mit dem Titel „A Trial of Validation and Restoration of Immune Dysfunction in Severe Infections and Sepsis, PROVIDE“ (EudraCT-Nummer: 2017-002171-26, Zulassung 78/17 durch die Nationale Ethikkommission, Zulassung IS 75/ 17 von der Nationalen Organisation für Arzneimittel, ClinicalTrials.gov NCT03332225). In dieser Studie werden Patienten mit Sepsis und Labordiagnose von MAS randomisiert sieben Tage lang einer Behandlung mit Placebo oder Anakinra zugeteilt. Die Registrierung wurde im Dezember 2019 abgeschlossen und es wurden keine arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse gemeldet.

Jüngste unveröffentlichte Daten der Hellenic Sepsis Study Group zeigen, dass Patienten mit Immundysregulation eine schwere Lymphopenie in Verbindung mit erhöhtem IL-6 haben. Dies steht im Einklang mit Hinweisen auf die H1N1-Pandemie, bei der Patienten mit Pneumonie eine erhebliche Lymphopenie und erhöhte Τ-regulatorische Lymphozyten (Treg) aufwiesen. Dieser Anstieg von Τreg war bei Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, chronischer Herzinsuffizienz und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung besonders ausgeprägt10,11. Der IL-6-Blocker Tocilizumab ist ein vielversprechender Kandidat zur Umkehrung dieser Immundysregulation.

ESCAPE ist eine Adresse für das personalisierte Management lebensbedrohlicher Organfunktionsstörungen durch SARS-CoV-2. Genauer gesagt, Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind und mit MAS und Immundysregulation in Verbindung stehen, werden mit Anakinra bzw. Tocilizumab behandelt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

102

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Griechenland
      • Athens, Griechenland, 12462
        • 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
      • Athens, Griechenland, 11527
        • 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
      • Athens, Griechenland, 11144
        • Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
      • Athens, Griechenland, 11526
        • Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
      • Athens, Griechenland, 11527
        • Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
      • Athens, Griechenland, 16673
        • Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
      • Elefsína, Griechenland, 19600
        • Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
      • Larissa, Griechenland, 41221
        • Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
      • Larissa, Griechenland, 41334
        • Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
      • Thessaloniki, Griechenland, 54 634
        • Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Griechenland, 546 35
        • Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Griechenland, 546 39
        • Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Griechenland, 546 42
        • Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
      • Thessaloniki, Griechenland, 54636
        • Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
    • Haidari
      • Athens, Haidari, Griechenland, 12462
        • 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
    • Ioannina
      • Ioánnina, Ioannina, Griechenland, 45500
        • Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
    • Rion
      • Patras, Rion, Griechenland, 26504
        • Department of Internal Medicine, Patras University Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter gleich oder älter als 18 Jahre
  • Männliches oder weibliches Geschlecht
  • Bei Frauen keine Bereitschaft, während der Studienzeit schwanger zu bleiben.
  • Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten oder eines Verwandten ersten Grades/Ehepartners, falls Patienten nicht einwilligungsfähig sind
  • Bestätigte Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus unter Verwendung molekularer Techniken gemäß der Definition der Weltgesundheitsorganisation11

  • Organdysfunktion, definiert als das Vorhandensein von mindestens einer der folgenden Bedingungen:

    • Gesamt-SOFA-Score größer oder gleich 2;
    • Beteiligung der unteren Atemwege
  • Labordokumentation von MAS oder Immundysregulation. MAS wird durch die Befunde von Serumferritin über 4.420 ng/ml dokumentiert. Immundysregulation wird durch die Kombination von zwei Befunden dokumentiert: a) Serum-Ferritin gleich oder niedriger als 4.420 ng/ml; und b) weniger als 5.000 Rezeptoren des Membranmoleküls von HLA-DR auf der Zellmembran von Blut-CD14-Monozyten oder weniger als 30 MFI von HLA-DR auf der Zellmembran von Blut-CD14-Monozyten, wie durch Durchflusszytometrie gezählt

Ausschlusskriterien:

  • Alter unter 18 Jahren
  • Verweigerung der schriftlichen Einverständniserklärung
  • Jede Malignität im Stadium IV
  • Jede Entscheidung nicht wiederbeleben
  • Aktive Tuberkulose (TB) im Sinne der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln zur Behandlung von TB
  • Infektion durch das Human Immunodeficiency Virus (HIV)
  • Jede primäre Immunschwäche
  • Orale oder intravenöse Einnahme von Kortikosteroiden in einer Tagesdosis von mindestens 0,4 mg Prednison oder mehr in den letzten 15 Tagen.
  • Jede biologische Anti-Zytokin-Behandlung im letzten Monat
  • Krankengeschichte des systemischen Lupus erythematodes
  • Anamnese von Multipler Sklerose oder einer anderen demyelinisierenden Erkrankung.
  • Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter werden vor Aufnahme in die Studie durch einen Urin-Schwangerschaftstest untersucht

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Fakultätszuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Anakinra
Im Falle der Diagnose von MAS Anakinra 200 mg dreimal täglich (alle acht Stunden) für 7 Tage i.v. Patienten, die eine Anakinra-Behandlung erhalten und an einer Nierenfunktionsstörung leiden, erhalten 50 % der Dosis, d. h. 100 mg Anakinra dreimal täglich für 15 Tage
Arzneimittel: Anakinra
Bei Diagnose einer MAS-Behandlung mit Anakinra
Andere Namen:
  • kineret
Experimental: Tocilizumab

Bei Diagnose einer Immundysregulation Tocilizumab i.v. 8 mg/kg Körpergewicht einmalig bis maximal 800 mg. Diese Patienten erhalten Anakinra in der oben genannten Dosis, falls sie eine der folgenden Kontraindikationen für Tocilizumab erfüllen:

  1. absolute Neutrophilenzahl kleiner als 2.500/mm3;
  2. absolute Thrombozytenzahl kleiner als 100.000/mm3; Und
  3. AST oder ALT über dem 1,5-fachen der oberen Normalgrenze
Arzneimittel: Tocilizumab
Bei Diagnose einer Immundysregulation Behandlung mit Tocilizumab
Andere Namen:
  • RoActemra

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung des SOFA-Scores (Total Sequential Organ Failure Assessment) zu Studienbeginn
Zeitfenster: Besuch Studientag 8
Mindestens 25 % Abnahme zwischen dem SOFA-Score der Bewertung des sequentiellen Organversagens zu Studienbeginn und dem gemessenen SOFA-Score der Bewertung des sequentiellen Organversagens am Studientag 8
Besuch Studientag 8
Verbesserung der Messung der Lungenbeteiligung
Zeitfenster: Besuch Studientag 8
Auflösung aller beteiligten Kriterien der unteren Atemwege, die zum Studieneinschluss geführt haben (mit Ausnahme von Befunden aus Bildgebungsstudien) am Studientag 8
Besuch Studientag 8
Erhöhung des pO2/FiO2-Verhältnisses
Zeitfenster: Besuch Studientag 8
Mindestens 50 % Anstieg des pO2/FiO2-Verhältnisses zwischen Studienbeginn und Studienbesuch an Tag 8
Besuch Studientag 8

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vergleich der Änderung des SOFA-Scores (Total Sequential Organ Failure Assessment) zu Studienbeginn bei eingeschriebenen Probanden mit historischen Vergleichswerten
Zeitfenster: Vorführung, Tag 8
Die Änderung der Gesamtbewertung des sequentiellen Organversagens (SOFA) zwischen Studienbeginn und Studienbesuch am 8. Tag wird mit historischen Vergleichswerten aus der Datenbank der Hellenic Sepsis Study Group verglichen (Bereich der Bewertung des sequentiellen Organversagens 0-24, hohe Punktzahl im Zusammenhang mit dem schlechtesten Ergebnis)
Vorführung, Tag 8
Vergleich der Messung der Veränderung der Lungenbeteiligung bei eingeschriebenen Probanden mit historischen Vergleichswerten
Zeitfenster: Vorführung, Tag 8
Die Veränderung der Lungenbeteiligungsmessungen zwischen Baseline und Tag 8 des Studienbesuchs wird mit historischen Vergleichswerten aus der Hellenic Sepsis Study Group Database verglichen
Vorführung, Tag 8
Vergleich des pO2/FiO2-Verhältnisses bei eingeschriebenen Probanden mit historischen Vergleichspersonen
Zeitfenster: Vorführung, Tag 8
Vergleich des Anstiegs des pO2/FiO2-Verhältnisses mit historischen Vergleichswerten aus der Datenbank der Hellenic Sepsis Study Group
Vorführung, Tag 8
Änderung des Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Scores
Zeitfenster: Tag 28
Änderung des Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Scores an Tag 28 (Sequential Organ Failure Assessment Range 0-24, High Score assoziiert mit schlechtestem Outcome)
Tag 28
Sterblichkeit
Zeitfenster: Tag 28
Sterblichkeit am 28. Tag
Tag 28
Sterblichkeit
Zeitfenster: Tag 90
Sterblichkeit am 90. Tag
Tag 90
Zytokin-Stimulation
Zeitfenster: Vorführung, Tag 4
Die Zytokinstimulation aus peripheren mononukleären Blutzellen wird zwischen den Tagen 0 und 4 verglichen
Vorführung, Tag 4
Genexpression
Zeitfenster: Vorführung, Tag 4
Die Genexpression peripherer mononukleärer Blutzellen wird zwischen den Tagen 0 und 4 verglichen
Vorführung, Tag 4
Serum-/Plasmaproteine
Zeitfenster: Vorführung, Tag 4
Veränderung der Serum-/Plasmaproteine ​​zwischen Tag 0 und 4
Vorführung, Tag 4
Klassifikation der Immunfunktion
Zeitfenster: Screening
Klassifizierung der Immunfunktion von gescreenten Patienten, die nicht in das Studienmedikament aufgenommen wurden, da sie nicht durch MAS oder Immundysregulation gekennzeichnet sind
Screening

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Hellenic Institute for the Study of Sepsis

Ermittler

  • Hauptermittler: Apostolos Armaganidis, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

2. April 2020

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

8. Januar 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. April 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. April 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

9. April 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. Januar 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Januar 2021

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Escape
  • 2020-001039-29 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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