Imunoterapia personalizada para SARS-CoV-2 (COVID-19) associado à disfunção de órgãos (ESCAPE)
Eficiência no manejo da disfunção de órgãos associada à infecção pelo novo vírus SARS-CoV-2 (COVID-19) por meio de uma abordagem de imunoterapia personalizada: o ensaio clínico ESCAPE
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A humanidade vive desde novembro de 2019 uma nova pandemia pelo novo SARS Coronavírus-19 (SARS-CoV-2). Em 16 de março de 2020, 170.191 casos documentados foram relatados em todo o mundo, dos quais 6.526 morreram1. A análise das características clínicas desses pacientes mostrou que entre aqueles que estavam gravemente enfermos com insuficiência respiratória aguda o risco de morte chegava a 60%2. A principal característica clínica é a presença de comorbidades e idade superior a 60 anos, enquanto os principais achados laboratoriais são leucopenia e linfopenia com disfunção hepática e aumento de D-dímeros3,4. Também é relatado que esses pacientes sofrem de intensa pró-inflamatória, onde predomina a hipercitocinemia5,6.
As características acima levam a considerar dois mecanismos principais da patogênese dessa condição crítica: a síndrome de ativação de macrófagos (SAM) e a desregulação imune. A compreensão precoce e correta do mecanismo e do gerenciamento são de primordial importância. Isso só pode ser alcançado por meio de um protocolo terapêutico onde o reconhecimento precoce do estado imunológico pode ser feito com o uso de biomarcadores e com a entrega do tratamento preciso visando a correção da desregulação imune.
Dados do Hellenic Sepsis Study Group indicam que a SAM pode ser diagnosticada com confiabilidade usando a ferritina sérica7. Concentrações superiores a 4.420ng/ml possuem especificidade diagnóstica de 97,3% e valor preditivo negativo de 98%. De acordo com esses dados, o risco de desenvolver SAM é maior entre pacientes com comorbidades como diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência cardíaca, que são propensos à hiperprodução de interleucina (IL)-1β por macrófagos teciduais8. Uma análise retrospectiva recente de pacientes com sepse grave e SAM mostrou que a administração de anakinra diminuiu a mortalidade em 28 dias em 30%9. Anakinra é o antagonista recombinante do receptor IL-1β humano. A superprodução de IL-1β é a marca registrada da patogênese da SAM. Os resultados de um estudo de fase III em 906 pacientes mostraram que o anakinra era um medicamento muito seguro: não houve excesso de mortalidade nem aumento da suscetibilidade a infecções secundárias9. Desde novembro de 2017, o ensaio clínico randomizado intitulado "Um ensaio de validação e restauração da disfunção imune em infecções graves e sepse, PROVIDE" (número EudraCT: 2017-002171-26, aprovação 78/17 pelo Comitê Nacional de Ética, aprovação IS 75/ 17 pela Organização Nacional de Medicamentos, ClinicalTrials.gov NCT03332225). Neste estudo, pacientes com sepse e diagnóstico laboratorial de SAM são randomizados para tratamento com placebo ou anakinra por sete dias. A inscrição foi concluída em dezembro de 2019 e nenhum evento adverso relacionado ao medicamento foi relatado.
Dados recentes não publicados do Hellenic Sepsis Study Group demonstram que pacientes com desregulação imunológica apresentam linfopenia profunda associada a IL-6 elevada. Isso está de acordo com as evidências da pandemia de H1N1, em que pacientes com pneumonia apresentavam linfopenia substancial e linfócitos reguladores Τ aumentados (Treg). Esse aumento de Τreg foi proeminente entre pacientes com comorbidades como diabetes mellitus, insuficiência cardíaca crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica10,11. O bloqueador de IL-6 tocilizumab é um candidato promissor para a reversão dessa desregulação imune.
ESCAPE é um endereço para o gerenciamento personalizado da disfunção de órgãos com risco de vida por SARS-CoV-2. Mais precisamente, os pacientes infectados por SARS-CoV-2 associado a MAS e desregulação imune receberão tratamento com anakinra e tocilizumab, respectivamente.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Athens, Grécia, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens, Grécia, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
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Athens, Grécia, 11144
- Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
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Athens, Grécia, 11526
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
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Athens, Grécia, 11527
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
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Athens, Grécia, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
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Elefsína, Grécia, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
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Larissa, Grécia, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
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Larissa, Grécia, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Thessaloniki, Grécia, 54 634
- Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grécia, 546 35
- Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grécia, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grécia, 546 42
- Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
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Thessaloniki, Grécia, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
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Haidari
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Athens, Haidari, Grécia, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
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Ioannina
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Ioánnina, Ioannina, Grécia, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
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Rion
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Patras, Rion, Grécia, 26504
- Department of Internal Medicine, Patras University Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade igual ou superior a 18 anos
- Gênero masculino ou feminino
- No caso de mulheres, indisposição de permanecer grávida durante o período do estudo.
- Consentimento informado por escrito fornecido pelo paciente ou por um parente de primeiro grau/cônjuge no caso de pacientes incapazes de consentir
- Infecção confirmada pelo vírus SARS-CoV-2 usando técnicas moleculares conforme definido pela Organização Mundial da Saúde11
Disfunção orgânica definida como a presença de pelo menos uma das seguintes condições:
- Escore SOFA total maior ou igual a 2;
- Envolvimento do trato respiratório inferior
- Documentação laboratorial de MAS ou desregulação imunológica. A SAM é documentada pelos achados de qualquer ferritina sérica superior a 4.420 ng/ml. a desregulação imune é documentada pela combinação de dois achados: a) ferritina sérica igual ou menor que 4.420ng/ml; e b) menos de 5.000 receptores da molécula de membrana de HLA-DR na membrana celular de monócitos CD14 sanguíneos ou menos de 30 MFI de HLA-DR na membrana celular de monócitos CD14 sanguíneos, contados por citometria de fluxo
Critério de exclusão:
- Idade abaixo de 18 anos
- Negação de consentimento informado por escrito
- Qualquer malignidade em estágio IV
- Qualquer decisão de não reanimar
- Tuberculose ativa (TB) definida pela coadministração de medicamentos para o tratamento da TB
- Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
- Qualquer imunodeficiência primária
- Ingestão oral ou IV de corticosteroides em dose diária igual ou superior a 0,4 mg de prednisona ou superior nos últimos 15 dias.
- Qualquer tratamento biológico anticitocina no último mês
- História médica de lúpus eritematoso sistêmico
- Histórico médico de esclerose múltipla ou qualquer outro distúrbio desmielinizante.
- Gravidez ou lactação. As mulheres com potencial para engravidar serão rastreadas por um teste de gravidez de urina antes da inclusão no estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição fatorial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: anakinra
Em caso de diagnóstico de SAM, anakinra 200mg IV três vezes ao dia (a cada oito horas) por 7 dias.
Os pacientes que receberão tratamento com anakinra e que sofrem de disfunção renal receberão 50% da dose, ou seja, 100 mg de anakinra três vezes ao dia por 15 dias
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Em caso de diagnóstico de SAM, tratamento com anakinra
Outros nomes:
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Experimental: tocilizumabe
Em caso de diagnóstico de desregulação imunológica, tocilizumabe IV 8 mg/kg de peso corporal uma vez até um máximo de 800 mg. Esses pacientes receberão anakinra na dose acima caso atendam a uma das seguintes contra-indicações para tocilizumabe:
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Em caso de diagnóstico de desregulação imune, tratamento com tocilizumabe
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração da pontuação inicial da avaliação sequencial total de falência de órgãos (SOFA)
Prazo: Visite o estudo dia 8
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Redução de pelo menos 25% entre a pontuação SOFA da avaliação sequencial de falência de órgãos da linha de base e a pontuação SOFA da avaliação sequencial de falência de órgãos medida no dia 8 do estudo
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Visite o estudo dia 8
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Melhoria das medidas de envolvimento pulmonar
Prazo: Visite o estudo dia 8
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Resolução de todos os critérios do trato respiratório inferior envolvido que levaram à inclusão no estudo (exceto achados de estudos de imagem) no dia 8 do estudo
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Visite o estudo dia 8
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Aumento da relação pO2/FiO2
Prazo: Visite o dia de estudo 8
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Pelo menos 50% de aumento da relação pO2/FiO2 entre o início do estudo e a visita do estudo Dia 8
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Visite o dia de estudo 8
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Comparação da alteração da pontuação inicial da avaliação sequencial total de falência de órgãos (SOFA) em indivíduos inscritos em relação a comparadores históricos
Prazo: Triagem, dia 8
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A alteração da pontuação total da avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA) entre a linha de base e o dia 8 da visita do estudo será comparada com comparadores históricos do banco de dados Hellenic Sepsis Study Group (faixa de avaliação sequencial de falência de órgãos 0-24, pontuação alta associada ao pior resultado)
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Triagem, dia 8
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Comparação da alteração das medidas de envolvimento pulmonar em indivíduos inscritos em relação a comparadores históricos
Prazo: Triagem, dia 8
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A alteração das medições do envolvimento pulmonar entre a linha de base e a visita do estudo no dia 8 será comparada com comparadores históricos do banco de dados do Hellenic Sepsis Study Group
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Triagem, dia 8
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Comparação da relação pO2/FiO2 em indivíduos inscritos com comparadores históricos
Prazo: Triagem, dia 8
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Comparação do aumento na relação pO2/FiO2 com comparadores históricos do banco de dados do Hellenic Sepsis Study Group
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Triagem, dia 8
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Alteração da pontuação da avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA)
Prazo: Dia 28
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Alteração da pontuação da avaliação de falência de órgão sequencial (SOFA) no dia 28 (faixa de avaliação de falência de órgão sequencial de 0 a 24, pontuação alta associada ao pior resultado)
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Dia 28
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Taxa de Mortalidade
Prazo: Dia 28
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Mortalidade no dia 28
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Dia 28
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Taxa de Mortalidade
Prazo: Dia 90
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Mortalidade no dia 90
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Dia 90
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Estimulação de citocinas
Prazo: Triagem, dia 4
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A estimulação de citocinas de células mononucleares do sangue periférico será comparada entre os dias 0 e 4
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Triagem, dia 4
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Expressão genetica
Prazo: Triagem, dia 4
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A expressão gênica de células mononucleares do sangue periférico será comparada entre os dias 0 e 4
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Triagem, dia 4
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Proteínas séricas/plasmáticas
Prazo: Triagem, dia 4
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Alteração das proteínas séricas/plasmáticas entre os dias 0 e 4
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Triagem, dia 4
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Classificação da função imune
Prazo: Triagem
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Classificação da função imunológica de pacientes rastreados que não estão inscritos no medicamento do estudo, uma vez que não são caracterizados com MAS ou desregulação imunológica
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Triagem
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Apostolos Armaganidis, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções por Coronaviridae
- Infecções por Nidovírus
- Infecções por vírus de RNA
- Infecções do Trato Respiratório
- Doenças Respiratórias
- Doenças do sistema imunológico
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Pneumonia Viral
- Pneumonia
- Doenças pulmonares
- COVID-19
- Infecções por coronavírus
- Infecções
- Doenças Virais
- Síndrome de Ativação de Macrófagos
- Agentes Antirreumáticos
- Proteína Antagonista do Receptor da Interleucina 1
Outros números de identificação do estudo
- Escape
- 2020-001039-29 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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