Henkilökohtainen immunoterapia SARS-CoV-2:lle (COVID-19), joka liittyy elinten toimintahäiriöihin (ESCAPE)
Tehokkuus uuden SARS-CoV-2-viruksen (COVID-19) infektioon liittyvien elinten toimintahäiriöiden hoidossa yksilöllisen immunoterapian avulla: kliininen ESCAPE-tutkimus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Marraskuusta 2019 lähtien ihmiskunta on kokenut uuden SARS Coronavirus-19 (SARS-CoV-2) pandemian. 16. maaliskuuta 2020 mennessä maailmanlaajuisesti raportoitiin 170 191 dokumentoitua tapausta, joista 6 526 kuoli1. Näiden potilaiden kliinisten ominaisuuksien analyysi osoitti, että akuutin hengitysvajauksen vuoksi kriittisesti sairaiden joukossa kuolemanriski oli jopa 60 %2. Pääasiallinen kliininen piirre on rinnakkaissairauksien esiintyminen ja yli 60 vuoden ikä, kun taas tärkeimmät laboratoriolöydökset ovat leukopenia ja lymfopenia, johon liittyy maksan toimintahäiriö ja D-dimeerien lisääntyminen3,4. On myös raportoitu, että nämä potilaat kärsivät voimakkaasta tulehdusta edistävästä sairaudesta, jossa hypersytokinemia on vallitseva5,6.
Yllä olevat ominaisuudet johtavat tarkastelemaan kahta päämekanismia tämän kriittisen tilan patogeneesissä: makrofagien aktivaatiosyndrooma (MAS) ja immuunijärjestelmän häiriöt. Varhainen ja oikea mekanismin ja hallinnan ymmärtäminen on ensiarvoisen tärkeää. Tämä voidaan saavuttaa vain terapeuttisella protokollalla, jossa immuunitilan varhainen tunnistaminen voidaan tehdä käyttämällä biomarkkereita ja antamalla tarkkaa immuunihäiriön korjaamiseen tähtäävää hoitoa.
Hellenic Sepsis Study Groupin tiedot osoittavat, että MAS voidaan diagnosoida luotettavasti seerumin ferritiini7 avulla. Yli 4 420 ng/ml:n pitoisuuksilla on diagnostinen spesifisyys 97,3 % ja negatiivinen ennustearvo 98 %. Näiden tietojen mukaan MAS:n kehittymisen riski on suurempi potilailla, joilla on samanaikaisia sairauksia, kuten tyypin 2 diabetes mellitus ja sydämen vajaatoiminta ja jotka ovat alttiita kudosmakrofagien aiheuttamalle interleukiini (IL)-1β:n hypertuotannolle8. Äskettäinen retrospektiivinen analyysi potilaista, joilla oli vaikea sepsis ja MAS, osoitti, että anakinran anto vähensi 28 päivän kuolleisuutta 30 %9. Anakinra on ihmisen IL-1β-reseptorin rekombinanttiantagonisti. IL-1β:n ylituotanto on MAS:n patogeneesin tunnusmerkki. 906 potilaalla tehdyn vaiheen III tutkimuksen tulokset osoittivat, että anakinra oli erittäin turvallinen lääke: ei esiintynyt ylimääräistä kuolleisuutta eikä lisääntynyttä alttiutta toissijaisille infektioille9. Marraskuusta 2017 lähtien satunnaistettu kliininen tutkimus, jonka otsikkona on "A Trial of validation and restoration of Immuunihäiriöt vakavissa infektioissa ja sepsiksessä, PROVIDE" (EudraCT-numero: 2017-002171-26, hyväksyntä 78/17 kansalliselta eettiseltä komitealta, hyväksyntä IS 75/ 17 National Organization for Medicines, ClinicalTrials.gov NCT03332225). Tässä tutkimuksessa potilaat, joilla on sepsis ja laboratoriodiagnoosi MAS, satunnaistetaan saamaan lumelääkettä tai anakinraa seitsemän päivän ajaksi. Ilmoittautuminen saatiin päätökseen joulukuussa 2019, eikä lääkkeisiin liittyviä haittatapahtumia ole raportoitu.
Hellenic Sepsis Study Groupin viimeaikaiset julkaisemattomat tiedot osoittavat, että potilailla, joilla on immuunihäiriöitä, on syvä lymfopenia, joka liittyy kohonneeseen IL-6:een. Tämä on yhdenmukainen todisteiden H1N1-pandemiasta, jossa keuhkokuumepotilailla oli huomattavaa lymfopeniaa ja lisääntynyt säätelevien lymfosyyttien (Treg) määrä. Tämä Τreg-arvon nousu oli huomattava potilailla, joilla oli muita samanlaisia sairauksia, kuten diabetes mellitus, krooninen sydämen vajaatoiminta ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus10,11. IL-6-salpaaja tocilitsumabi on lupaava ehdokas tämän immuunihäiriön kumoamiseen.
ESCAPE on osoite SARS-CoV-2:n hengenvaarallisten elinten toimintahäiriöiden yksilölliseen hallintaan. Tarkemmin sanottuna potilaille, jotka ovat saaneet SARS-CoV-2-tartunnan, joka liittyy MAS-tautiin ja immuunihäiriöön, hoidetaan vastaavasti anakinralla ja tosilitsumabilla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Athens, Kreikka, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
-
Athens, Kreikka, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
-
Athens, Kreikka, 11144
- Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
-
Athens, Kreikka, 11526
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
-
Athens, Kreikka, 11527
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
-
Athens, Kreikka, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
-
Elefsína, Kreikka, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
-
Larissa, Kreikka, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
-
Larissa, Kreikka, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
-
Thessaloniki, Kreikka, 54 634
- Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Kreikka, 546 35
- Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Kreikka, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Kreikka, 546 42
- Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
-
Thessaloniki, Kreikka, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
-
-
Haidari
-
Athens, Haidari, Kreikka, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
-
-
Ioannina
-
Ioánnina, Ioannina, Kreikka, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
-
-
Rion
-
Patras, Rion, Kreikka, 26504
- Department of Internal Medicine, Patras University Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 18 vuotta tai yli
- Mies tai nainen sukupuoli
- Naisten osalta haluttomuus jäädä raskaaksi tutkimusjakson aikana.
- Potilaan tai yhden ensimmäisen asteen sukulaisen/puolison antama kirjallinen tietoinen suostumus, jos potilas ei pysty antamaan suostumusta
- Vahvistettu SARS-CoV-2-virustartunta käyttäen molekyylitekniikoita Maailman terveysjärjestön määrittelemällä tavalla11
Elinten toimintahäiriö, joka määritellään vähintään yhden seuraavista tiloista:
- SOFA-pistemäärä on suurempi tai yhtä suuri kuin 2;
- Alempien hengitysteiden osallistuminen
- MAS- tai immuunihäiriön laboratoriodokumentaatio. MAS dokumentoidaan löydöillä, joissa seerumin ferritiini on yli 4 420 ng/ml. immuunijärjestelmän häiriöt dokumentoidaan kahden löydön yhdistelmällä: a) seerumin ferritiini 4 420 ng/ml tai vähemmän; ja b) alle 5 000 HLA-DR:n membraanimolekyylin reseptoria veren CD14-monosyyttien solukalvolla tai alle 30 MFI HLA-DR:tä veren CD14-monosyyttien solukalvolla virtaussytometrialla laskettuna
Poissulkemiskriteerit:
- Ikäraja alle 18 vuotta
- Kielto kirjallisen tietoisen suostumuksen vuoksi
- Mikä tahansa vaiheen IV maligniteetti
- Kukaan ei elvyttele päätöstä
- Aktiivinen tuberkuloosi (TB), joka määritellään tuberkuloosin hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden yhteiskäytöllä
- Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio
- Mikä tahansa primaarinen immuunipuutos
- Kortikosteroidien oraalinen tai suonensisäinen saanti vuorokausiannoksella, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin 0,4 mg prednisonia tai suurempi viimeisen 15 päivän aikana.
- Mikä tahansa biologinen antisytokiinihoito viimeisen kuukauden aikana
- Systeemisen lupus erythematosuksen sairaushistoria
- Multippeliskleroosin tai minkä tahansa muun demyelinisoivan sairauden sairaushistoria.
- Raskaus tai imetys. Hedelmällisessä iässä olevat naiset seulotaan virtsaraskaustestillä ennen tutkimukseen ottamista
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Tehtävätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: anakinra
MAS-diagnoosin tapauksessa IV anakinra 200 mg kolme kertaa päivässä (kahdeksan tunnin välein) 7 päivän ajan.
Potilaat, jotka saavat anakinrahoitoa ja kärsivät munuaisten vajaatoiminnasta, saavat 50 % annoksesta eli 100 mg anakinraa kolme kertaa päivässä 15 päivän ajan
|
Jos diagnosoidaan MAS-hoito anakinralla
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: tosilitsumabi
Immuunisäätelyhäiriön diagnosoinnissa IV tosilitsumabia 8 mg/painokilo kerran enintään 800 mg:aan asti. Nämä potilaat saavat anakinraa yllä olevalla annoksella, jos he täyttävät jonkin seuraavista tosilitsumabin vasta-aiheista:
|
Immuunihäiriön diagnoosissa hoito tosilitsumabilla
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos SOFA-pisteiden lähtötasossa
Aikaikkuna: Vieraile opintopäivänä 8
|
Vähintään 25 %:n lasku lähtötason peräkkäisen elinten vajaatoiminnan arvioinnin SOFA-pisteiden ja mitatun peräkkäisen elinten vajaatoiminnan arvioinnin SOFA-pisteiden välillä tutkimuspäivänä 8
|
Vieraile opintopäivänä 8
|
|
Keuhkojen osallistumismittausten parantaminen
Aikaikkuna: Vieraile opintopäivänä 8
|
Kaikkien alempien hengitysteiden kriteerien ratkaiseminen, mikä johti tutkimukseen mukaan ottamiseksi (lukuun ottamatta kuvantamistutkimusten löydöksiä) tutkimuspäivänä 8
|
Vieraile opintopäivänä 8
|
|
PO2/FiO2-suhteen kasvu
Aikaikkuna: Vieraile opintopäivänä 8
|
Vähintään 50 %:n nousu pO2/FiO2-suhteessa lähtötilanteen ja tutkimuskäynnin 8. päivän välillä
|
Vieraile opintopäivänä 8
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
SOFA-pisteiden perustason muutoksen vertailu tutkimukseen osallistuneilla koehenkilöillä historiallisiin vertailuryhmiin
Aikaikkuna: Näytös, päivä 8
|
Kokonaisperäisen elinten vajaatoiminnan arvioinnin (SOFA) pistemäärän muutosta lähtötilanteen ja tutkimuskäyntipäivän 8 välillä verrataan Hellenic Sepsis Study Group Database -tietokannan historiallisiin vertailutuloksiin (peräkkäisen elinten vajaatoiminnan arviointialue 0–24, korkea pistemäärä liittyy huonoimpaan lopputulokseen)
|
Näytös, päivä 8
|
|
Ilmoittautuneiden koehenkilöiden keuhkojen osallistumismittausten muutosten vertailu historiallisiin vertailuihin
Aikaikkuna: Näytös, päivä 8
|
Keuhkojen osallistumismittausten muutosta lähtötilanteen ja tutkimuskäyntipäivän 8 välillä verrataan Hellenic Sepsis Study Group Database -tietokannan historiallisiin vertailutietoihin.
|
Näytös, päivä 8
|
|
Ilmoittautuneiden koehenkilöiden pO2/FiO2-suhteen vertailu historiallisiin vertailuryhmiin
Aikaikkuna: Näytös, päivä 8
|
PO2/FiO2-suhteen kasvun vertailu Hellenic Sepsis Study Group Database -tietokannan historiallisiin vertailuaineisiin
|
Näytös, päivä 8
|
|
Sekvenssisen elinten vajaatoiminnan arvioinnin (SOFA) pistemäärän muutos
Aikaikkuna: Päivä 28
|
Sekvenssisen elinten vajaatoiminnan arvioinnin (SOFA) pistemäärän muutos 28. päivänä (peräkkäisen elinten vajaatoiminnan arvioinnin vaihteluväli 0–24, korkea pistemäärä liittyy huonoimpaan lopputulokseen)
|
Päivä 28
|
|
Kuolleisuusaste
Aikaikkuna: Päivä 28
|
Kuolleisuus päivänä 28
|
Päivä 28
|
|
Kuolleisuusaste
Aikaikkuna: Päivä 90
|
Kuolleisuus päivänä 90
|
Päivä 90
|
|
Sytokiinistimulaatio
Aikaikkuna: Näytös, päivä 4
|
Sytokiinistimulaatiota perifeerisen veren mononukleaarisista soluista verrataan päivien 0 ja 4 välillä
|
Näytös, päivä 4
|
|
Geenien ilmentyminen
Aikaikkuna: Näytös, päivä 4
|
Perifeerisen veren mononukleaarisolujen geeniekspressiota verrataan päivien 0 ja 4 välillä
|
Näytös, päivä 4
|
|
Seerumin/plasman proteiinit
Aikaikkuna: Näytös, päivä 4
|
Seerumin/plasman proteiinien muutos päivien 0 ja 4 välillä
|
Näytös, päivä 4
|
|
Immuunitoiminnan luokitus
Aikaikkuna: Seulonta
|
Sellaisten potilaiden immuunitoiminnan luokitus, jotka eivät ole mukana tutkimuslääkkeessä, koska heillä ei ole MAS- tai immuunihäiriötä
|
Seulonta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Apostolos Armaganidis, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Coronaviridae-infektiot
- Nidovirales-infektiot
- RNA-virusinfektiot
- Hengitysteiden infektiot
- Hengityselinten sairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Keuhkokuume, virus
- Keuhkokuume
- Keuhkosairaudet
- COVID-19
- Koronavirusinfektiot
- Infektiot
- Virussairaudet
- Makrofagien aktivaatiosyndrooma
- Reumaattiset aineet
- Interleukiini 1 -reseptoriantagonistiproteiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- Escape
- 2020-001039-29 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .