Inmunoterapia personalizada para SARS-CoV-2 (COVID-19) asociado con disfunción orgánica (ESCAPE)
Eficiencia en el manejo de la disfunción orgánica asociada con la infección por el nuevo virus SARS-CoV-2 (COVID-19) a través de un enfoque de inmunoterapia personalizada: el ensayo clínico ESCAPE
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La humanidad vive desde noviembre de 2019 una nueva pandemia por el nuevo SARS Coronavirus-19 (SARS-CoV-2). Al 16 de marzo de 2020 se reportaron 170.191 casos documentados en todo el mundo de los cuales 6.526 fallecieron1. El análisis de las características clínicas de estos pacientes mostró que entre los que se encontraban críticamente enfermos con insuficiencia respiratoria aguda el riesgo de muerte llegaba al 60%2. La principal característica clínica es la presencia de comorbilidades y la edad mayor de 60 años, mientras que los principales hallazgos de laboratorio son la leucopenia y la linfopenia con disfunción hepática y aumento de los dímeros D3,4. También se reporta que estos pacientes sufren de proinflamación intensa donde predomina la hipercitoquinemia5,6.
Las características anteriores llevan a considerar dos mecanismos principales de patogenia de esta condición crítica: el síndrome de activación de macrófagos (MAS) y la desregulación inmune. La comprensión temprana y correcta del mecanismo y la gestión son de suma importancia. Esto se puede lograr solo a través de un protocolo terapéutico donde el reconocimiento temprano del estado inmunológico se puede hacer con el uso de biomarcadores y con la entrega del tratamiento preciso con el objetivo de corregir la desregulación inmunológica.
Los datos del Hellenic Sepsis Study Group indican que el SAM se puede diagnosticar con fiabilidad usando ferritina sérica7. Concentraciones superiores a 4.420ng/ml poseen especificidad diagnóstica del 97,3% y valor predictivo negativo del 98%. De acuerdo con estos datos, el riesgo de desarrollar SAM es mayor entre pacientes con comorbilidades como diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia cardíaca que son propensos a la hiperproducción de interleucina (IL)-1β por los macrófagos tisulares8. Un análisis retrospectivo reciente de pacientes con sepsis grave y SAM mostró que la administración de anakinra disminuyó la mortalidad a los 28 días en un 30 %9. Anakinra es el antagonista recombinante del receptor IL-1β humano. La sobreproducción de IL-1β es el sello distintivo de la patogénesis del MAS. Los resultados de un estudio de fase III en 906 pacientes mostraron que la anakinra era un fármaco muy seguro: no hubo exceso de mortalidad ni aumento de la susceptibilidad a infecciones secundarias9. Desde noviembre de 2017, el ensayo clínico aleatorizado titulado "Un ensayo de validación y restauración de la disfunción inmune en infecciones graves y sepsis, PROVIDE" (número EudraCT: 2017-002171-26, aprobación 78/17 por el Comité Nacional de Ética, aprobación IS 75/ 17 por la Organización Nacional de Medicamentos, ClinicalTrials.gov NCT03332225). En este estudio, los pacientes con sepsis y diagnóstico de laboratorio de SAM se aleatorizan para recibir tratamiento con placebo o anakinra durante siete días. La inscripción se completó en diciembre de 2019 y no se informaron eventos adversos relacionados con el medicamento.
Datos recientes no publicados del Hellenic Sepsis Study Group demuestran que los pacientes con desregulación inmunitaria tienen una linfopenia profunda asociada con niveles elevados de IL-6. Esto está de acuerdo con la evidencia de la pandemia de H1N1 en la que los pacientes con neumonía tenían una linfopenia sustancial y un aumento de los linfocitos reguladores Τ (Treg). Este aumento de Τreg fue prominente entre pacientes con comorbilidades como diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica10,11. El bloqueador de IL-6 tocilizumab es un candidato prometedor para revertir esta desregulación inmunológica.
ESCAPE es una dirección para el manejo personalizado de la disfunción orgánica potencialmente mortal por SARS-CoV-2. Más precisamente, los pacientes infectados por SARS-CoV-2 asociado con MAS y desregulación inmune recibirán tratamiento con anakinra y tocilizumab respectivamente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Athens, Grecia, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens, Grecia, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
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Athens, Grecia, 11144
- Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
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Athens, Grecia, 11526
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
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Athens, Grecia, 11527
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
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Athens, Grecia, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
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Elefsína, Grecia, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
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Larissa, Grecia, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
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Larissa, Grecia, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Thessaloniki, Grecia, 54 634
- Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grecia, 546 35
- Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grecia, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grecia, 546 42
- Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
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Thessaloniki, Grecia, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
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Haidari
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Athens, Haidari, Grecia, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
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Ioannina
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Ioánnina, Ioannina, Grecia, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
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Rion
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Patras, Rion, Grecia, 26504
- Department of Internal Medicine, Patras University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad igual o superior a 18 años
- género masculino o femenino
- En caso de mujeres, falta de voluntad para permanecer embarazada durante el período de estudio.
- Consentimiento informado por escrito proporcionado por el paciente o por un familiar de primer grado/cónyuge en caso de que los pacientes no puedan dar su consentimiento
- Infección confirmada por el virus SARS-CoV-2 mediante técnicas moleculares según definición de la Organización Mundial de la Salud11
Disfunción orgánica definida como la presencia de al menos una de las siguientes condiciones:
- Puntaje SOFA total mayor o igual a 2;
- Compromiso del tracto respiratorio inferior
- Documentación de laboratorio de MAS o desregulación inmune. El SAM se documenta por los hallazgos de cualquier ferritina sérica superior a 4420 ng/ml. la desregulación inmunitaria se documenta por la combinación de dos hallazgos: a) ferritina sérica igual o inferior a 4.420 ng/ml; y b) menos de 5000 receptores de la molécula de membrana de HLA-DR en la membrana celular de los monocitos CD14 sanguíneos o menos de 30 MFI de HLA-DR en la membrana celular de los monocitos CD14 sanguíneos contados por citometría de flujo
Criterio de exclusión:
- Edad menor de 18 años
- Denegación del consentimiento informado por escrito
- Cualquier malignidad en estadio IV
- Cualquier decisión de no resucitar
- Tuberculosis activa (TB) definida por la coadministración de medicamentos para el tratamiento de la TB
- Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Cualquier inmunodeficiencia primaria
- Ingesta oral o intravenosa de corticoides a dosis diaria igual o superior a 0,4 mg de prednisona o superior en los últimos 15 días.
- Cualquier tratamiento biológico anti-citoquinas el último mes
- Antecedentes médicos de lupus eritematoso sistémico
- Antecedentes médicos de esclerosis múltiple o cualquier otro trastorno desmielinizante.
- Embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil serán evaluadas mediante una prueba de embarazo en orina antes de su inclusión en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación factorial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Anakinra
En caso de diagnóstico de MAS, IV anakinra 200 mg tres veces al día (cada ocho horas) durante 7 días.
Los pacientes que recibirán tratamiento con anakinra y que padezcan disfunción renal recibirán el 50 % de la dosis, es decir, 100 mg de anakinra tres veces al día durante 15 días.
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En caso de diagnóstico de SAM tratamiento con anakinra
Otros nombres:
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Experimental: tocilizumab
En caso de diagnóstico de desregulación inmunitaria, tocilizumab IV, 8 mg/kg de peso corporal una vez, hasta un máximo de 800 mg. Estos pacientes recibirán anakinra a la dosis anterior en caso de que cumplan alguna de las siguientes contraindicaciones para tocilizumab:
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En caso de diagnóstico de desregulación inmunológica tratamiento con tocilizumab
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la puntuación inicial de la evaluación secuencial total de insuficiencia orgánica (SOFA)
Periodo de tiempo: Visita el día de estudio 8
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Al menos un 25 % de disminución entre la puntuación SOFA de la evaluación de insuficiencia orgánica secuencial inicial y la puntuación SOFA de la evaluación de insuficiencia orgánica secuencial medida en el día 8 del estudio
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Visita el día de estudio 8
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Mejora de las medidas de afectación pulmonar
Periodo de tiempo: Visita el día de estudio 8
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Resolución de todos los criterios de las vías respiratorias inferiores involucrados que condujeron a la inclusión en el estudio (excepto los hallazgos de los estudios por imágenes) en el día 8 del estudio
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Visita el día de estudio 8
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Aumento de la relación pO2/FiO2
Periodo de tiempo: Visita el día de estudio 8
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Aumento de al menos un 50 % de la relación pO2/FiO2 entre el inicio y la visita del estudio Día 8
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Visita el día de estudio 8
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Comparación del cambio de la puntuación inicial de la evaluación secuencial total de insuficiencia orgánica (SOFA) en sujetos inscritos con comparadores históricos
Periodo de tiempo: Proyección, Día 8
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El cambio en la puntuación total de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA, por sus siglas en inglés) entre el inicio y la visita del estudio el día 8 se comparará con los comparadores históricos de la base de datos del Grupo de estudio de sepsis helénica (rango de evaluación secuencial de insuficiencia orgánica 0-24, puntuación alta asociada con el peor resultado)
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Proyección, Día 8
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Comparación del cambio de las mediciones de afectación pulmonar en sujetos inscritos con comparadores históricos
Periodo de tiempo: Proyección, Día 8
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El cambio de las mediciones de afectación pulmonar entre el inicio y la visita del estudio del día 8 se comparará con los comparadores históricos de la base de datos del Grupo de estudio de sepsis helénica.
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Proyección, Día 8
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Comparación de la relación pO2/FiO2 en sujetos inscritos con comparadores históricos
Periodo de tiempo: Proyección, Día 8
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Comparación del aumento en la relación pO2/FiO2 con comparadores históricos de la base de datos del Grupo de estudio de sepsis helénica
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Proyección, Día 8
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Cambio en la puntuación de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA)
Periodo de tiempo: Día 28
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Cambio en la puntuación de la evaluación de insuficiencia orgánica secuencial (SOFA) el día 28 (rango de evaluación de insuficiencia orgánica secuencial de 0 a 24, puntuación alta asociada con el peor resultado)
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Día 28
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Tasa de Mortalidad
Periodo de tiempo: Día 28
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Mortalidad el día 28
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Día 28
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Tasa de Mortalidad
Periodo de tiempo: Día 90
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Mortalidad en el día 90
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Día 90
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Estimulación de citoquinas
Periodo de tiempo: Proyección, Día 4
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La estimulación de citoquinas de las células mononucleares de sangre periférica se comparará entre los días 0 y 4
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Proyección, Día 4
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La expresion genica
Periodo de tiempo: Proyección, Día 4
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La expresión génica de las células mononucleares de sangre periférica se comparará entre los días 0 y 4
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Proyección, Día 4
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Proteínas séricas/plasmáticas
Periodo de tiempo: Proyección, Día 4
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Cambio de proteínas séricas/plasmáticas entre los días 0 y 4
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Proyección, Día 4
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Clasificación de la función inmune
Periodo de tiempo: Poner en pantalla
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Clasificación de la función inmunitaria de los pacientes examinados que no están inscritos en el fármaco del estudio porque no se caracterizan por SAM o desregulación inmunitaria
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Poner en pantalla
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Apostolos Armaganidis, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones por coronaviridae
- Infecciones por Nidovirales
- Infecciones por virus de ARN
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Trastornos linfoproliferativos
- Trastornos inmunoproliferativos
- Neumonía Viral
- Neumonía
- Enfermedades pulmonares
- COVID-19
- Infecciones por coronavirus
- Infecciones
- Enfermedades virales
- Síndrome de activación de macrófagos
- Agentes antirreumáticos
- Proteína antagonista del receptor de interleucina 1
Otros números de identificación del estudio
- Escape
- 2020-001039-29 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .