根据 BRCAness 和 KRAS 体细胞状态评估转移性胰腺癌患者个性化的 Olaparib 或 Selumetinib 加 Durvalumab 维持治疗的 II 期研究 (MAZEPPA)
2025年7月22日 更新者：GERCOR - Multidisciplinary Oncology Cooperative Group
MAZEPPA：II 期 PRODIGE-GERCOR 研究根据转移性胰腺癌患者的 BRCAness 和 KRAS 体细胞状态个性化评估奥拉帕尼或 Selumetinib 加 Durvalumab 的维持治疗
MAZEPPA 是一项开放标签的 II 期研究，旨在评估基因组驱动的维持治疗在胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中的 PFS 疗效，这些患者在接受 mFOLFIRINOX 化疗 4 个月后疾病得到控制，如下所示：
具有 BRCAness 体细胞特征的患者：olaparib A 组。没有 BRCAness 特征且具有 KRAS 突变的患者在 durvalumab 加 selumetinib 组 B 与 FOLFIRI 组 C 之间随机化。
研究概览
详细说明
在使用诱导化疗控制疾病的转移性 PDAC 患者中寻找有效的维持疗法至关重要，主要原因有两个：
- 患者可以在肿瘤得到控制的同时停止静脉毒性化疗。 尽管高达 70% 的 PDAC 患者在使用 mFOLFIRINOX 进行诱导治疗时实现了肿瘤控制，但该方案的毒性，尤其是神经病变和疲劳，仍然是一个关键问题。
- 肿瘤控制可能会延长，这可能会提高生活质量 (QoL) 和生存率。
根据患者肿瘤的遗传特征，患者被纳入 MAZEPPA 研究。
- 如果肿瘤中存在 BRCA 基因突变，则将建议使用药物奥拉帕尼进行治疗（A 组），而不管所分析的其他基因的状态如何。
- 在 BRCA 基因不存在突变且 KRAS 基因存在突变的情况下，将提出结合免疫疗法和靶向疗法（durvalumab 和 selumetinib - B 组）或 FOLFIRI 化疗（C 组）的治疗。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
307
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Avignon、法国
- Institut Sainte Catherine
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Besançon、法国
- CHRU Jean Minjoz
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Bordeaux、法国
- Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine
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Caen、法国
- Centre François Baclesse
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Clichy、法国
- Hopital Beaujon
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Creil、法国
- GHPSO Site de Creil
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Dijon、法国
- CHU Dijon
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Dijon、法国
- Centre Georges François Leclerc
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Grenoble、法国
- CHU Grenoble Alpes Hôpital Michallon
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Levallois-Perret、法国
- Hôpital Franco-Britannique
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Lille、法国
- CHRU Lille
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Lyon、法国
- Centre Léon Bérard
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Lyon、法国
- Hôpital privé Jean Mermoz
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Lyon、法国
- Hôpital Saint Joseph Saint Luc
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Marseille、法国
- Institut Paoli Calmette
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Marseille、法国
- CHU La Timone
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Marseille、法国
- Hopital Europeen
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Montbéliard、法国
- Hôpital Nord Franche Comté
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Paris、法国
- Institut Mutualiste Montsouris
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Paris、法国
- Hôpital Pitie Salpétrière
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Paris、法国
- Hopital Saint Antoine
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Paris、法国
- Hôpital Europeén Georges Pompidou
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Paris、法国
- GH Diaconesses Croix Saint Simon
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Poitiers、法国
- CHU Poitiers
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Reims、法国
- CHU Robert Debre
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Saint-Herblain、法国
- ICO Site de Saint Herblain
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Strasbourg、法国
- Centre Paul Strauss
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Toulouse、法国
- CHU Toulouse IUCT Rangueil
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Tours、法国
- Hôpital TROUSSEAU
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 签署并注明日期的知情同意书，
- 年龄≥18岁
- 体重>30公斤，
- 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问和检查，包括跟进，
- 至少4个月的预期寿命，
- 东部合作肿瘤小组表现状态 (ECOG PS) 0-1，
- 经病理证实的胰腺癌伴远处转移（IV 期疾病），
- 除了 mFOLFIRINOX 以外，没有针对转移性疾病的既往治疗（如果既往接受过辅助治疗，则辅助化疗结束与复发之间的间隔必须 >6 个月），
- 转移性疾病 mFOLFIRINOX（8 个周期）4 个月后的稳定性或肿瘤反应（实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1），
- 将来自手术或活检的存档组织样本中的组织识别并确认可用于研究
- 肿瘤体细胞遗传分析数据的可用性，在 mFOLFIRINOX 的前 4 个月内进行（特定知情同意），
- 如果在纳入前发现生发 BRCA 基因突变，则可以纳入患者，直到奥拉帕尼获得研究中患者治疗适应症的上市许可，并且该治疗可在零售药店获得；它将根据产品特性概要（SmPC）进行规定，
- 根据 RECIST 1.1 和重复放射学评估的可行性，通过 CT 扫描或 MRI 评估至少一个可测量或可评估的病变，
如下定义的研究治疗药物给药前的正常器官和骨髓功能：
- 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，过去 28 天内没有输血，
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，
- 血小板计数 ≥ 100 x 109/L，
- 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，
天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 机构 ULN，除非在这种情况下存在肝转移
≤ 5 倍正常值上限，
- 使用 Cockcroft-Gault 方程估计肌酐清除率 (CrCl) ≥ 50 mL/min，估计 CrCl =(140-年龄 [年]) x 体重 (kg) (x F)a 血清肌酐 (mg/dL) x 72 a F女性 =0.85，男性 F=1。
- 没有已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症，
女性患者必须手术绝育，或绝经后，或如果在纳入时处于绝经前，则血清妊娠试验阴性，并且必须承诺在研究期间和研究治疗结束后至少 6 个月内使用可靠和适当的避孕方法（当适用）。
如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：
- 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 水平在绝经后范围内，则被视为已绝经为机构或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
- ≥ 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则认为已绝经月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。 所有具有生殖潜力的女性患者必须在开始方案治疗前 72 小时内进行阴性妊娠试验（β 人绒毛膜促性腺激素 [β-HCG]）。 不允许母乳喂养。 除了让他们的伴侣在试验期间和研究治疗结束后至少 6 个月内也使用避孕方法外，男性患者必须同意使用有效的避孕措施。 研究期间要求有童年潜能的男性和女性使用适当的避孕措施，
- 在国家医疗保健系统中注册（PUMa；包括 Couverture Maladie Universelle）。
排除标准：
- PDAC 以外的组织学
- mFOLFIRINOX 治疗后的毒性在维持治疗前未缓解至 ≥ 1 级，但奥沙利铂诱发的神经病变、脱发或 ≥ 2 级除外
- 纳入时已知脑转移的患者，
- 参加另一项治疗试验
- 间质性肺病、任何活动性非感染性肺炎或已知活动性感染（包括活动性肺结核）的证据
- 乙型肝炎病毒（HBV；已知阳性 HBV 表面抗原 (HbsAg) 结果）、丙型肝炎病毒 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV ½ 抗体）。
- 活动性不受控制的感染、电流不稳定或无代偿性呼吸或心脏疾病，或活动性消化道出血少于 3 个月，
- 患者已知会干扰与研究要求合作的精神或药物滥用障碍，
- 在首次研究治疗给药前 30 天内接种活疫苗，
- 在进入研究前 28 天内用任何其他研究药物治疗，
- 其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 ≥ 5 年，但以下情况除外：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS) 和 1 期、1 级子宫内膜癌，
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、开始治疗前 6 个月内的急性冠状动脉综合征、既往或当前的心肌病、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病，与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力，
- 静息心电图 (ECG) 表明不受控制的、可能可逆的心脏状况，由研究者或患有先天性长 QT 综合征的患者判断。 使用 QTcF 公式计算心率的平均校正 QT 间期 (QTc) 必须≥
- 怀孕/哺乳，
- 不受控制的大量胸腔积液或大量腹水，
- 监护或监护。
A 组：具有 BRCAness 特征的患者接受奥拉帕尼的特定排除标准
- 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示骨髓增生异常综合征（MDS）/ DS）/急性髓性白血病（AML）的特征，
- 无法吞咽口服药物和胃肠道疾病可能会干扰研究药物的吸收，
- 任何先前使用 PARP 抑制剂治疗，包括奥拉帕尼，
- 同时使用已知的强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂。 开始奥拉帕尼之前所需的清除期为 2 周，
- 同时使用已知的强效或中效 CYP3A 诱导剂。
- 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
- 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)，
- 在进入研究之前的最后 120 天内进行的全血输注（在研究治疗之前的 28 天之外，浓缩红细胞和血小板输注是可以接受的，
- 已知对奥拉帕尼的赋形剂过敏
B/C 组：不具有 BRCAness 特征且具有 KRAS 突变的患者接受 durvalumab 的具体标准：
先前使用以下任何一种免疫检查点抑制剂治疗：
抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 抗体，
- 过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病；替代疗法被认为是全身治疗的一种形式，不是排除标准，
- 任何全身性类固醇治疗，无论皮质治疗的持续时间如何，
- 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病
B/C 组：没有 BRCAness 特征和 KRAS 突变肿瘤患者接受司美替尼的特定排除标准：
- 心脏疾病
- 记录在案的视网膜病变或视网膜疾病史作为已知的眼科疾病
- 眼科检查（由眼科医生进行）有任何其他显着异常的患者应讨论潜在的不合格
- 研究治疗首次给药后 7 天内的最后一次姑息性放疗降神会
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：阶乘赋值
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：ARM A-奥拉帕尼
每天两次口服 300 mg 奥拉帕尼片剂，直至 PD (RECIST 1.1) 或不可接受的毒性。
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每天两次口服 300 毫克，每日总剂量为 600 毫克 研究治疗药物的剂量可减至： 第一步：每天两次 250 毫克，每日总剂量为 500 毫克 第二步：每天两次，每次 200 毫克，每天两次，每日总剂量为 400 毫克 不允许进一步减少剂量，并且应停止研究治疗。
其他名称：
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实验性的：ARM B - durvalumab 加 selumetinib
Durvalumab 加 selumetinib 直至 PD（RECIST 1.1 和/或 iRECIST）、不可接受的毒性、撤回同意或死亡。 在每 28 天周期的第 1 天以 1500 mg 的固定剂量静脉注射 Durvalumab， Selumetinib 以 75 mg 每天两次的剂量给药，给药 21 天，停药 7 天（一个 28 天的周期）。 |
Durvalumab 在每 28 天周期的第 1 天以 1500 mg 的固定剂量静脉注射，Selumetinib 起始剂量：75 mg，每天两次 研究治疗药物的剂量可减至： 剂量水平 -1：75 毫克，每天一次 剂量水平 -2：50 毫克，每天两次 剂量水平 -3：50 毫克，每天一次
其他名称：
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有源比较器：手臂 C - FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI（第 1 天静脉注射伊立替康 180 mg/m2，第 1 天静脉注射亚叶酸 400 mg/m2，第 1 天和第 2 天静脉推注 5-FU 400 mg/m2，46 小时静脉输注 5-FU 2400 mg/ m2 每 2 周一次）直到 PD (RECIST 1.1) 不可接受的毒性、撤回同意或死亡。
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FOLFIRI 每两周一次 伊立替康 180 mg/m2 静脉注射 (IV) 第 1 天 亚叶酸 400 mg/m2 IV 第 1 天，5-FU 400 mg/m2 IV 推注 第 1 天和第 2 天，46 小时静脉输注 5-FU 2400 毫克/平方米
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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ARM A - 无进展生存期 (PFS)
大体时间：4个月
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4 个月时的 PFS 率定义为自纳入后 4 个月时存活且未出现 PD 的患者人数除以 4 个月时可评估的患者总数（4 个月内死亡或 4 个月内存活且进展状态可用）。
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4个月
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ARM B/C - PFS
大体时间：评估长达 36 个月
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PFS 定义为从随机化到 B/C 组到首次记录 PD RECIST 1.1 和/或 B 组 iRECIST 和 C 组 PD RECIST1.1 或死亡的日期的时间。
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评估长达 36 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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疾病控制率（DCR）
大体时间：在维持治疗 16 周时测量。
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DCR 是达到 CR、PR 或 SD 以研究治疗的患者百分比（根据 RECIST 1.1）。
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在维持治疗 16 周时测量。
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总缓解率 (ORR)
大体时间：评估长达 36 个月
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ORR 是具有 CR 或 PR 的最佳总体反应的患者数量除以所有接受治疗（至少 1 剂研究治疗）患者的数量。
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评估长达 36 个月
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总生存期（OS）
大体时间：评估长达 36 个月
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OS 是纳入 Arm A 或 Arms B/C 的日期与死亡之间的时间
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评估长达 36 个月
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发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：评估长达 36 个月
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根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0，所有级别和严重的毒性
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评估长达 36 个月
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HRQoL 评分明确恶化的时间 (TUDD)
大体时间：在基线时，在治疗期间每 2 个月一次，以及在治疗访视结束时。评估长达 36 个月
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TUDD 被定义为纳入 A 组和随机分配到 B/C 组之间的时间间隔，以及与基线 HRQoL 评分相比 QLQ-C30 维度评分首次下降 5 分，而 QoL 评分没有任何进一步改善 5点或任何进一步可用的 QoL 数据。
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在基线时，在治疗期间每 2 个月一次，以及在治疗访视结束时。评估长达 36 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Pascal HAMMEL, MD、Hopital Beaujon
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年12月7日
初级完成 (实际的)
2023年6月15日
研究完成 (估计的)
2025年12月1日
研究注册日期
首次提交
2020年4月8日
首先提交符合 QC 标准的
2020年4月14日
首次发布 (实际的)
2020年4月15日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年7月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年7月22日
最后验证
2025年7月1日
更多信息
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