Исследование фазы II для оценки поддерживающей терапии олапарибом или селуметинибом плюс дурвалумаб в соответствии с соматическим статусом BRCAness и KRAS, персонализированным у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы (MAZEPPA)

Критерии включения:

1. Подписанное и датированное информированное согласие,
2. Возраст ≥18 лет
3. Масса тела >30 кг,
4. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение,
5. Продолжительность жизни не менее 4 месяцев,
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1,
7. Патологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы с отдаленными метастазами (IV стадия заболевания),
8. Отсутствие предшествующей терапии метастатического заболевания, кроме mFOLFIRINOX (в случае предшествующей адъювантной терапии интервал между окончанием адъювантной химиотерапии и рецидивом должен составлять >6 месяцев),
9. Стабильность или ответ опухоли (критерии оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1) после 4 месяцев применения mFOLFIRINOX (8 циклов) при метастатическом заболевании,
10. Иметь ткань из архивного образца ткани после операции или биопсии, идентифицированную и подтвержденную как доступную для исследования
11. Наличие данных соматических генетических анализов опухолей, выполненных в течение первых 4 месяцев mFOLFIRINOX (конкретное информированное согласие),
12. В случае герминальной мутации гена BRCA, выявленной до включения, пациент может быть включен до тех пор, пока олапариб не получит регистрационное удостоверение для показаний лечения пациентов в исследовании и пока лечение не будет доступно в розничной аптеке; будет прописан согласно сводной характеристике товара (СХЛП),
13. По крайней мере одно измеримое или оцениваемое поражение, оцененное с помощью КТ или МРТ в соответствии с RECIST 1.1 и возможностью повторных рентгенологических оценок,

14. Нормальная функция органов и костного мозга до введения исследуемого препарата, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней,
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л,
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л,
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН),

    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печени, в этом случае

      ≤ 5x ВГН,

    • Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин, рассчитанный с использованием уравнения Кокрофта-Голта, Расчетный CrCl = (140 лет [лет]) x вес (кг) (x F)a сывороточный креатинин (мг/дл) x 72 a F =0,85 для женщин и F=1 для мужчин.
15. Отсутствие известного дефицита дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD),

16. Пациенты женского пола должны быть хирургически бесплодны или находиться в постменопаузе, либо иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, если на момент включения они находились в пременопаузе, и должны соблюдать надежные и подходящие методы контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после окончания исследования. (если применимо).

    Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне. для учреждения или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥ 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструации > 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия). Все пациентки с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность (бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]) в течение 72 часов до начала лечения по протоколу. Грудное вскармливание не допускается. Пациенты мужского пола должны согласиться на использование эффективных методов контрацепции в дополнение к тому, чтобы их партнер также использовал метод контрацепции, а также во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после окончания исследуемого лечения. Мужчины и женщины с детским потенциалом должны использовать адекватный контроль над рождаемостью во время исследования,
17. Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая PUMa; Couverture Maladie Universelle).

Критерий исключения:

1. Гистология, отличная от PDAC
2. Токсичность после лечения mFOLFIRINOX, не регрессировавшая до степени ≥ 1 до поддерживающей терапии, за исключением нейропатии, индуцированной оксалиплатином, алопеции или степени ≥ 2, разрешена.
3. Пациенты с известными метастазами в головной мозг на момент включения,
4. Участие в другом терапевтическом испытании
5. Признаки интерстициального заболевания легких, любого активного неинфекционного пневмонита или известной активной инфекции, включая активный туберкулез.
6. Вирус гепатита В (HBV; известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HbsAg)), вирус гепатита C (HCV) или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ ½).
7. Активная неконтролируемая инфекция, текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания или активные желудочно-кишечные кровотечения менее 3 месяцев,
8. Пациент имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования,
9. Введение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата,
10. Лечение любым другим исследуемым лекарственным средством в течение 28 дней до включения в исследование,
11. Другие злокачественные новообразования без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS) и стадии 1, рака эндометрия 1 степени,
12. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала лечения, предшествующую или текущую кардиомиопатию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких. , серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие,
13. Электрокардиограмма в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя или пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Средний скорректированный интервал QT (QTc) для частоты сердечных сокращений с использованием формулы QTcF ≥ должен быть
14. Беременность/лактация,
15. Неконтролируемый массивный плевральный выпот или массивный асцит,
16. Опека или попечительство.

Группа A: специальные критерии исключения для пациентов с профилем BRCAness для получения олапариба.

1. Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз или признаки, указывающие на миелодиспластический синдром (МДС)/ДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ),
2. Неспособность проглотить лекарство, вводимое перорально, и желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства,
3. Любое предшествующее лечение ингибитором PARP, включая олапариб,
4. Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A. Требуемый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
5. Одновременное применение известных сильных или умеренных индукторов CYP3A.
6. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
7. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT),
8. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов допустимо за пределами 28 дней до начала исследования,
9. Известная гиперчувствительность к вспомогательным веществам олапариба.

Группа B/C: специальные критерии для пациентов без профиля BRCAness и с мутацией KRAS для получения дурвалумаба:

1. Предшествующее лечение любым из следующих ингибиторов иммунных контрольных точек:

   антитело против PD-1, против PD-L1, против PD-L2 или против цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4),

2. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет; заместительная терапия считается формой системного лечения и не является критерием исключения,
3. Любая системная стероидная терапия независимо от продолжительности этой кортикотерапии,
4. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания

Группа B/C: Специфические критерии исключения для пациентов без профиля BRCAness и с опухолями с мутацией KRAS для получения селуметиниба:

1. Сердечные заболевания
2. Документированная предшествующая история ретинопатии или заболеваний сетчатки как известных офтальмологических состояний.
3. Пациенты с любыми другими значительными отклонениями при офтальмологическом обследовании (выполняемом офтальмологом) должны быть обсуждены на предмет потенциального исключения
4. Последний сеанс паллиативной лучевой терапии в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата