Phase-II-Studie zur Bewertung der Erhaltungstherapie mit Olaparib oder Selumetinib plus Durvalumab gemäß BRCAness und personalisiertem somatischem KRAS-Status bei Patienten mit metastasiertem Pankreas-Adenokarzinom (MAZEPPA)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung,
2. Alter ≥18 Jahre
3. Körpergewicht > 30 kg,
4. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge,
5. Lebenserwartung von mindestens 4 Monaten,
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1,
7. Pathologisch bestätigtes Adenokarzinom des Pankreas mit Fernmetastasen (Erkrankung im Stadium IV),
8. Keine vorherige Therapie der metastasierten Erkrankung außer mFOLFIRINOX (im Falle einer vorherigen adjuvanten Therapie muss das Intervall zwischen dem Ende der adjuvanten Chemotherapie und dem Rückfall > 6 Monate betragen),
9. Stabilität oder Tumoransprechen (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1) nach 4 Monaten mFOLFIRINOX (8 Zyklen) bei metastasierter Erkrankung,
10. Lassen Sie Gewebe aus archivierten Gewebeproben von Operationen oder Biopsien identifizieren und als für die Untersuchung verfügbar bestätigen
11. Verfügbarkeit von Daten zu somatischen genetischen Tumoranalysen, die während der ersten 4 Monate von mFOLFIRINOX durchgeführt wurden (spezifische Einverständniserklärung),
12. Im Falle einer Mutation des germinalen BRCA-Gens, die vor der Aufnahme festgestellt wurde, kann der Patient aufgenommen werden, bis Olaparib eine Genehmigung für das Inverkehrbringen für die Behandlungsindikation der Patienten in der Studie erhält und die Behandlung in der Einzelhandelsapotheke erhältlich ist; es wird gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) verschrieben,
13. Mindestens eine messbare oder auswertbare Läsion, beurteilt durch CT-Scan oder MRT gemäß RECIST 1.1 und Machbarkeit wiederholter radiologischer Beurteilungen,

14. Normale Organ- und Knochenmarkfunktion vor der Verabreichung des Studienmedikaments wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen,
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l,
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN),

    • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institutioneller ULN, es sei denn, in diesem Fall liegen Lebermetastasen vor

      ≤ 5x ULN,

    • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min, geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung, Geschätzte CrCl = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) (x F)a Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72 a F =0,85 für Frauen und F=1 für Männer.
15. Fehlen eines bekannten Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangels,

16. Patientinnen müssen chirurgisch steril sein oder postmenopausal sein oder einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, wenn sie zum Zeitpunkt der Aufnahme prämenopausal waren, und sich verpflichten, während der Studie und mindestens 6 Monate nach dem Ende der Studienbehandlung zuverlässige und geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden (Falls anwendbar).

    Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich aufweisen für die Anstalt oder einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie).
    • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat. Alle gebärfähigen Patientinnen müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Protokollbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest (beta humanes Choriongonadotropin [β-HCG]) haben. Stillen ist nicht erlaubt. Männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und mindestens 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung zusätzlich zur Anwendung einer Verhütungsmethode durch ihren Partner eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer und Frauen mit kindlichem Potenzial müssen während der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
17. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (PUMa; Couverture Maladie Universelle eingeschlossen).

Ausschlusskriterien:

1. Histologie außer PDAC
2. Toxizitäten nach mFOLFIRINOX-Behandlung, die vor der Erhaltungsbehandlung nicht auf ≥ Grad 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Oxaliplatin-induzierter Neuropathie, Alopezie oder Grad ≥ 2 sind zulässig
3. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen bei Aufnahme,
4. Aufnahme in eine andere therapeutische Studie
5. Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer aktiven nicht infektiösen Pneumonitis oder einer bekannten aktiven Infektion, einschließlich aktiver Tuberkulose
6. Hepatitis-B-Virus (HBV; bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HbsAg)-Ergebnis), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder humanes Immunschwächevirus (positive HIV ½-Antikörper).
7. Aktive unkontrollierte Infektion, aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen oder aktive Verdauungsblutungen weniger als 3 Monate,
8. Patient hat bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden,
9. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung,
10. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt,
11. Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, ausgenommen: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) und Endometriumkarzinom im Stadium 1, Grad 1,
12. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung, frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung , schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben,
13. Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen anzeigt, wie vom Prüfarzt beurteilt, oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom. Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) für die Herzfrequenz unter Verwendung der QTcF-Formel ≥ muss sein
14. Schwangerschaft/Stillzeit,
15. Unkontrollierter massiver Pleuraerguss oder massiver Aszites,
16. Betreuung oder Vormundschaft.

Arm A: Spezifische Ausschlusskriterien für Patienten mit dem BRCAness-Profil, um Olaparib zu erhalten

1. Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/DS)/akute myeloische Leukämie (AML) hindeuten,
2. Unfähigkeit, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen,
3. Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib,
4. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom-P450-Hemmer der Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn von Olaparib beträgt 2 Wochen.
5. Gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren.
6. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
7. Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT),
8. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen sind außerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung akzeptabel,
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die sonstigen Bestandteile von Olaparib

Arm B/C: Spezifische Kriterien für Patienten ohne das BRCAness-Profil und mit KRAS-Mutation, um Durvalumab zu erhalten:

1. Vorherige Behandlung mit einem der folgenden Immun-Checkpoint-Inhibitoren:

   Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4)-Antikörper,

2. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte; Ersatztherapie gilt als Form der systemischen Behandlung und ist kein Ausschlusskriterium,
3. Jede systemische Steroidtherapie, unabhängig von der Dauer dieser Kortikotherapie,
4. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen

Arm B/C: Spezifische Ausschlusskriterien für Patienten ohne BRCAness-Profil und mit KRAS-mutierten Tumoren, um Selumetinib zu erhalten:

1. Herzerkrankungen
2. Dokumentierte Vorgeschichte von Retinopathie oder Netzhauterkrankungen als bekannte ophthalmologische Erkrankungen
3. Patienten mit anderen signifikanten Anomalien bei einer augenärztlichen Untersuchung (durchgeführt von einem Augenarzt) sollten auf mögliche Nichtzulassung besprochen werden
4. Die letzte palliative Strahlentherapiesitzung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung