Studio di fase II per valutare la terapia di mantenimento con Olaparib o Selumetinib più Durvalumab in base allo stato somatico BRCAness e KRAS personalizzato nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico (MAZEPPA)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato e datato,
2. Età ≥18 anni
3. Peso corporeo >30 kg,
4. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up,
5. Aspettativa di vita di almeno 4 mesi,
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1,
7. Adenocarcinoma pancreatico patologicamente confermato con metastasi a distanza (malattia in stadio IV),
8. Nessuna precedente terapia per malattia metastatica diversa da mFOLFIRINOX (in caso di precedente terapia adiuvante, l'intervallo tra la fine della chemioterapia adiuvante e la recidiva deve essere >6 mesi),
9. Stabilità o risposta tumorale (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1) dopo 4 mesi di mFOLFIRINOX (8 cicli) per malattia metastatica,
10. Identificare e confermare come disponibile per lo studio il tessuto proveniente da un campione di tessuto archiviato da un intervento chirurgico o da una biopsia
11. Disponibilità dei dati delle analisi genetiche somatiche tumorali, effettuate durante i primi 4 mesi di mFOLFIRINOX (consenso informato specifico),
12. In caso di mutazione del gene BRCA germinale identificata prima dell'inclusione, il paziente può essere incluso fino a quando olaparib non riceve un'autorizzazione all'immissione in commercio per l'indicazione terapeutica dei pazienti nello studio e il trattamento è disponibile nella farmacia al dettaglio; sarà prescritto in base al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP),
13. Almeno una lesione misurabile o valutabile valutata mediante TAC o RM secondo RECIST 1.1 e fattibilità di valutazioni radiologiche ripetute,

14. Normale funzione degli organi e del midollo osseo prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni,
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L,
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN),

    • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso

      ≤ 5xULN,

    • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault, CrCl stimata =(140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72 a F =0.85 per le femmine e F=1 per i maschi.
15. Assenza di deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD),

16. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili, o essere in post-menopausa o avere un test di gravidanza su siero negativo se in pre-menopausa all'inclusione e devono impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi affidabili e appropriati durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo la fine dello studiotrattamento (quando applicabile).

    Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range postmenopausale per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia). Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (gonadotropina corionica umana beta [β-HCG]) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento del protocollo. L'allattamento al seno non è consentito. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace oltre a far utilizzare anche al proprio partner un metodo contraccettivo durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio. Gli uomini e le donne con potenziale infantile devono utilizzare un adeguato controllo delle nascite durante lo studio,
17. Registrazione in un sistema sanitario nazionale (PUMa; Couverture Maladie Universelle inclusa).

Criteri di esclusione:

1. Istologia diversa da PDAC
2. Le tossicità dopo il trattamento con mFOLFIRINOX non si sono risolte a ≥ grado 1 prima del trattamento di mantenimento, ad eccezione di neuropatia indotta da oxaliplatino, alopecia o grado ≥ 2 sono consentite
3. Pazienti con metastasi cerebrali note all'inclusione,
4. Arruolamento in un altro studio terapeutico
5. Evidenza di malattia polmonare interstiziale, qualsiasi polmonite attiva non infettiva o infezione attiva nota inclusa la tubercolosi attiva
6. Virus dell'epatite B (HBV; risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HbsAg)), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV ½ positivi).
7. Infezione attiva non controllata, condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate o emorragie digestive attive inferiori a 3 mesi,
8. Il paziente ha disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la cooperazione con i requisiti dello studio,
9. Somministrazione di vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio,
10. Trattamento con qualsiasi altro medicinale sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio,
11. Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS) e stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1,
12. Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento, cardiomiopatia precedente o in corso, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale , gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto,
13. Elettrocardiogramma a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, secondo il giudizio dello sperimentatore o di pazienti con sindrome congenita del QT lungo. L'intervallo QT medio corretto (QTc) per la frequenza cardiaca utilizzando la formula QTcF deve essere ≥
14. Gravidanza/allattamento,
15. Massivo versamento pleurico incontrollato o ascite massiva,
16. Tutela o tutela.

Braccio A: criteri di esclusione specifici per i pazienti con il profilo BRCAness al fine di ricevere olaparib

1. sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS)/DS)/leucemia mieloide acuta (AML),
2. Incapace di deglutire farmaci somministrati per via orale e disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio,
3. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib,
4. Uso concomitante di potenti inibitori noti del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane,
5. Uso concomitante di noti induttori forti o moderati del CYP3A.
6. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
7. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT),
8. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (le trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine sono accettabili al di fuori dei 28 giorni precedenti al trattamento in studio,
9. Ipersensibilità nota agli eccipienti di olaparib

Braccio B/C: criteri specifici per i pazienti senza profilo BRCAness e con mutazione KRAS per ricevere durvalumab:

1. Precedente trattamento con uno qualsiasi dei seguenti inibitori del checkpoint immunitario:

   anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anticorpo anti-citotossico T linfocita 4 (CTLA-4),

2. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni; la terapia sostitutiva è considerata una forma di trattamento sistemico e non un criterio di esclusione,
3. Qualsiasi terapia steroidea sistemica qualunque sia la durata di questa corticoterapia,
4. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati

Braccio B/C: Criteri di esclusione specifici per i pazienti senza profilo BRCAness e con tumori KRAS-mutati per ricevere selumetinib:

1. Condizioni cardiache
2. Storia antecedente documentata di retinopatia o disturbi retinici come condizioni oftalmologiche note
3. I pazienti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico (eseguito da un oftalmologo) devono essere discussi per potenziale ineleggibilità
4. L'ultima seduta di radioterapia palliativa entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio