Fas II-studie för att utvärdera underhållsterapi med Olaparib eller Selumetinib Plus Durvalumab enligt BRCAness och KRAS Somatic Status Personalized in Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Patients (MAZEPPA)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat och daterat informerat samtycke,
2. Ålder ≥18 år
3. Kroppsvikt >30 kg,
4. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning,
5. förväntad livslängd på minst 4 månader,
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1,
7. Patologiskt bekräftat pankreasadenokarcinom med avlägsna metastaser (stadium IV sjukdom),
8. Ingen tidigare behandling för metastaserande sjukdom förutom mFOLFIRINOX (vid tidigare adjuvant behandling måste intervallet mellan slutet av adjuvant kemoterapi och återfall vara >6 månader),
9. Stabilitet eller tumörsvar (kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer [RECIST] 1.1) efter 4 månaders mFOLFIRINOX (8 cykler) för metastaserande sjukdom,
10. Låt vävnad från arkivvävnadsprov från operation eller biopsi identifieras och bekräftas som tillgänglig för studie
11. Tillgänglighet av tumörsomatiska genetiska analyser, utförda under de första 4 månaderna av mFOLFIRINOX (specifikt informerat samtycke),
12. I händelse av germinal BRCA-genmutation identifierad före inkludering kan patienten inkluderas tills olaparib erhåller ett marknadsföringstillstånd för behandlingsindikationen för patienterna i studien och behandlingen är tillgänglig i detaljhandelsapoteket; det kommer att ordineras enligt produktsammanfattningen (SmPC),
13. Minst en mätbar eller evaluerbar lesion bedömd med CT-skanning eller MRI enligt RECIST 1.1 och genomförbarheten av upprepade radiologiska bedömningar,

14. Normal organ- och benmärgsfunktion före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna,
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L,
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN),

    • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x institutionell ULN om inte levermetastaser förekommer, i vilket fall

      ≤ 5x ULN,

    • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min uppskattat med Cockcroft-Gaults ekvation, uppskattad CrCl =(140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a F =0,85 för kvinnor och F=1 för män.
15. Frånvaro av känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist,

16. Kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila, eller vara postmenopausala, eller ha negativt serumgraviditetstest om premenopausala vid inkluderingen och måste förbinda sig att använda tillförlitliga och lämpliga preventivmetoder under studien och under minst 6 månader efter avslutad studiebehandling (när tillämpbart).

    Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorro i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall. för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinnor ≥ 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi). Alla kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt graviditetstest (beta-humant koriongonadotropin [β-HCG]) inom 72 timmar innan protokollbehandlingen påbörjas. Amning är inte tillåten. Manliga patienter måste gå med på att använda effektiva preventivmedel utöver att deras partner ska använda en preventivmetod också under prövningen och under minst 6 månader efter avslutad studiebehandling. Män och kvinnor med barndomspotential måste använda adekvat preventivmedel under studien,
17. Registrering i ett nationellt hälso- och sjukvårdssystem (PUMa; Couverture Maladie Universelle ingår).

Exklusions kriterier:

1. Annan histologi än PDAC
2. Toxicitet efter mFOLFIRINOX-behandling som inte försvunnit till ≥ grad 1 före underhållsbehandling, förutom oxaliplatininducerad neuropati, alopeci eller grad ≥ 2 är tillåtna
3. Patienter med kända hjärnmetastaser vid inklusionen,
4. Inskrivning i en annan terapeutisk prövning
5. Bevis på interstitiell lungsjukdom, någon aktiv icke-infektiös pneumonit eller känd aktiv infektion inklusive aktiv tuberkulos
6. Hepatit B-virus (HBV; känt positivt HBV-ytantigen (HbsAg) resultat), hepatit C-virus (HCV) eller humant immunbristvirus (positiva HIV ½-antikroppar).
7. Aktiv okontrollerad infektion, nuvarande instabila eller okompenserade luftvägs- eller hjärttillstånd, eller aktiva matsmältningsblödningar mindre än 3 månader,
8. Patienten har känt till psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i studien,
9. Levande vaccin administrering inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen,
10. Behandling med något annat prövningsläkemedel inom 28 dagar före studiestart,
11. Annan malignitet såvida den inte behandlats botande utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, botande behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) och stadium 1, endometriekarcinom grad 1,
12. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före behandlingsstart, tidigare eller pågående kardiomyopati, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom , allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke,
13. Viloelektrokardiogram (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren eller patienter med medfött långt QT-syndrom. Medelkorrigerat QT-intervall (QTc) för hjärtfrekvens med QTcF-formeln ≥ måste vara
14. Graviditet/amning,
15. Okontrollerad massiv pleurautgjutning eller massiv ascites,
16. Handledning eller förmynderskap.

Arm A: Specifika uteslutningskriterier för patienter med BRCAness-profilen för att få olaparib

1. Myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/DS)/akut myeloid leukemi (AML),
2. oförmögen att svälja oralt administrerat läkemedel och gastrointestinala störningar som kan störa absorptionen av studiemedicinen,
3. All tidigare behandling med PARP-hämmare, inklusive olaparib,
4. Samtidig användning av kända starka cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A)-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare. Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor,
5. Samtidig användning av kända starka eller måttliga CYP3A-inducerare.
6. En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
7. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT),
8. Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla utanför 28 dagar före studiebehandlingen,
9. Känd överkänslighet mot hjälpämnena i olaparib

Arm B/C: Specifika kriterier för patienter utan BRCAness-profilen och med KRAS-mutation för att få durvalumab:

1. Tidigare behandling med någon av följande immunkontrollpunktshämmare:

   anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) antikropp,

2. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren; Ersättningsterapi anses vara en form av systemisk behandling och är inte ett uteslutningskriterium,
3. All systemisk steroidbehandling oavsett varaktigheten av denna kortikoterapi,
4. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar

Arm B/C: Specifika uteslutningskriterier för patienter utan BRCAness-profil och med KRAS-muterade tumörer för att få selumetinib:

1. Hjärttillstånd
2. Dokumenterad tidigare historia av retinopati eller retinala störningar som kända oftalmologiska tillstånd
3. Patienter med någon annan betydande abnormitet vid ögonundersökning (utförd av en ögonläkare) bör diskuteras för potentiell olämplighet
4. Den sista palliativa strålbehandlingsseansen inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen