II. fázisú vizsgálat az Olaparib vagy Selumetinib Plus Durvalumabbal végzett fenntartó terápia értékelésére a BRCAness és a KRAS szomatikus állapota szerint, személyre szabott metasztatikus hasnyálmirigy-adenocarcinoma betegeknél (MAZEPPA)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt és keltezett tájékozott beleegyezés,
2. Életkor ≥18 év
3. testtömeg >30 kg,
4. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést,
5. a várható élettartam legalább 4 hónap,
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény Státusz (ECOG PS) 0-1,
7. Patológiailag igazolt hasnyálmirigy-adenokarcinóma távoli áttétekkel (IV. stádiumú betegség),
8. A metasztatikus betegségre az mFOLFIRINOX-on kívül nincs előzetes terápia (korábbi adjuváns terápia esetén az adjuváns kemoterápia vége és a visszaesés közötti intervallumnak >6 hónapnak kell lennie),
9. Stabilitás vagy tumorválasz (Response értékelési kritériumok szolid tumorokban [RECIST] 1.1) 4 hónapos mFOLFIRINOX (8 ciklus) után metasztatikus betegség esetén,
10. A műtétből vagy biopsziából származó archív szövetmintából származó szövet azonosítása és megerősítése rendelkezésre áll a vizsgálathoz
11. Az mFOLFIRINOX első 4 hónapjában végzett tumorszomatikus genetikai elemzések adatainak elérhetősége (specifikus tájékoztatáson alapuló beleegyezés),
12. A bevonás előtt azonosított csíra BRCA génmutáció esetén a beteg mindaddig bevonható, amíg az olaparib meg nem kapja a forgalomba hozatali engedélyt a vizsgálatban részt vevő betegek kezelési javallatára, és a kezelés elérhető a kiskereskedelmi gyógyszertárban; az alkalmazási előírás (SmPC) szerint kerül felírásra,
13. legalább egy mérhető vagy értékelhető elváltozás CT-vizsgálattal vagy MRI-vel a RECIST 1.1 szerint, és az ismételt radiológiai értékelések megvalósíthatósága,

14. Normális szerv- és csontvelőfunkció a vizsgálati kezelés beadása előtt, az alábbiak szerint:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban,
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
    • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/l,
    • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN),

    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen ebben az esetben

      ≤ 5x ULN,

    • Kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 50 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsülve, becsült CrCl =(140-életkor [év]) x súly (kg) (x F)a szérum kreatinin (mg/dL) x 72 a F = 0,85 a nőknél és F = 1 a férfiaknál.
15. Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány hiánya,

16. A női betegeknek műtétileg sterilnek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük, vagy negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük, ha premenopauzában vannak a felvételkor, és el kell kötelezniük magukat a megbízható és megfelelő fogamzásgátlási módszerek alkalmazása mellett a vizsgálat során és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés befejezése után. (mikor alkalmazható).

    A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban van. az intézmény számára, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
    • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó menses > 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia). Minden reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegnek negatív terhességi tesztet (béta humán koriongonadotropin [β-HCG]) kell végeznie a protokoll kezelés megkezdése előtt 72 órán belül. A szoptatás nem megengedett. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak amellett, hogy partnerük is fogamzásgátló módszert alkalmazzon a vizsgálat során és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés befejezése után. A gyermekkorban élő férfiaknak és nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat során,
17. Regisztrálás egy nemzeti egészségügyi rendszerben (PUMa; Couverture Maladie Universelle is).

Kizárási kritériumok:

1. A PDAC-tól eltérő szövettan
2. Az mFOLFIRINOX-kezelést követő toxicitások a fenntartó kezelés előtt nem szűntek meg ≥ 1-es fokozatra, kivéve az oxaliplatin által kiváltott neuropátiát, alopeciát vagy a ≥ 2-es fokozatot.
3. A felvételkor ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegek,
4. Beiratkozás egy másik terápiás vizsgálatba
5. Bizonyíték intersticiális tüdőbetegségre, bármilyen aktív nem fertőző tüdőgyulladásra vagy ismert aktív fertőzésre, beleértve az aktív tuberkulózist
6. Hepatitis B vírus (HBV; ismert pozitív HBV felszíni antigén (HbsAg) eredmény), hepatitis C vírus (HCV) vagy humán immunhiány vírus (pozitív HIV ½ antitestek).
7. Aktív, kontrollálatlan fertőzés, jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légúti vagy szívbetegség, vagy aktív emésztőrendszeri vérzés 3 hónapnál rövidebb ideig,
8. A betegnek ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai vannak, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést,
9. Élő vakcina beadása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül,
10. bármely más vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül,
11. Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha 5 évnél hosszabb ideig nem kezelték a betegségre utaló jelek nélkül, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma (DCIS) és 1. stádiumú, 1. fokozatú endometrium karcinóma,
12. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, kontrollálatlan magas vérnyomást, akut koszorúér-szindrómát a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátiát, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, intersticiális tüdőbetegséget , hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok vagy pszichiátriai betegségek/társas helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelik a mellékhatások kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásos beleegyezését,
13. Nyugalmi elektrokardiogram (EKG), amely a vizsgáló vagy a veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek megítélése szerint kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez. A szívfrekvencia korrigált átlagos QT-intervalluma (QTc) a QTcF képlet alapján ≥ legyen
14. Terhesség/szoptatás,
15. Kontrollálatlan masszív pleurális folyadékgyülem vagy masszív ascites,
16. Gyámság vagy gyámság.

A kar: Specifikus kizárási kritériumok a BRCAness profillal rendelkező betegek számára az olaparib kezelésében

1. mielodiszpláziás szindróma/akut mieloid leukémia vagy myelodysplasiás szindrómára (MDS)/DS)/akut myeloid leukémia (AML) utaló tünetekkel,
2. Nem tudja lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását,
3. Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve az olaparibt,
4. Ismert erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) inhibitorok (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók. Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét,
5. Ismert erős vagy közepesen erős CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása.
6. Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
7. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT),
8. Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és vérlemezke-transzfúziók a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon kívül is elfogadhatók,
9. Ismert túlérzékenység az olaparib segédanyagaival szemben

B/C kar: Specifikus kritériumok a BRCAness profillal nem rendelkező és KRAS mutációval rendelkező betegek számára a durvalumab kezeléséhez:

1. Előzetes kezelés az alábbi immunkontroll-gátlók bármelyikével:

   anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 vagy anti-citotoxikus T limfocita antigén 4 (CTLA-4) antitest,

2. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben; a szubsztitúciós terápia a szisztémás kezelés egyik formájának minősül, és nem kizáró feltétel,
3. Bármilyen szisztémás szteroid terápia a kortikoterápia időtartamától függetlenül,
4. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek

B/C kar: Speciális kizárási kritériumok BRCAness profillal nem rendelkező és KRAS-mutációval rendelkező daganatos betegek számára a szelumetinib kezeléséhez:

1. Szívbetegségek
2. Retinopátia vagy retina rendellenességek, mint ismert szemészeti állapotok dokumentált előzményei
3. Azoknál a betegeknél, akiknél a szemészeti vizsgálat (szemorvos által végzett) egyéb jelentős eltérése van, meg kell beszélni az esetleges alkalmatlanságot
4. Az utolsó palliatív sugárterápiás szeánsz a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül