Studie fáze II k vyhodnocení udržovací terapie olaparibem nebo selumetinibem plus durvalumabem podle BRCAness a KRAS somatického stavu přizpůsobeného u pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu (MAZEPPA)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas,
2. Věk ≥18 let
3. tělesná hmotnost > 30 kg,
4. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování,
5. Předpokládaná délka života minimálně 4 měsíce,
6. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0-1,
7. Patologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu se vzdálenými metastázami (stadium IV onemocnění),
8. Žádná předchozí léčba metastatického onemocnění jiná než mFOLFIRINOX (v případě předchozí adjuvantní terapie musí být interval mezi ukončením adjuvantní chemoterapie a relapsem > 6 měsíců),
9. Stabilita nebo odpověď nádoru (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1) po 4 měsících podávání mFOLFIRINOX (8 cyklů) pro metastatické onemocnění,
10. Nechejte identifikovat a potvrdit tkáň z archivního vzorku tkáně z chirurgického zákroku nebo biopsie jako dostupnou pro studii
11. Dostupnost dat nádorových somatických genetických analýz, provedených během prvních 4 měsíců mFOLFIRINOX (specifický informovaný souhlas),
12. V případě germinální mutace genu BRCA identifikované před zařazením může být pacient zařazen do doby, než olaparib obdrží rozhodnutí o registraci pro léčebnou indikaci pacientů ve studii a léčba bude dostupná v maloobchodní lékárně; bude předepsáno podle souhrnu údajů o přípravku (SmPC),
13. alespoň jedna měřitelná nebo hodnotitelná léze hodnocená pomocí CT skenu nebo MRI podle RECIST 1.1 a proveditelnost opakovaných radiologických hodnocení,

14. Normální funkce orgánů a kostní dřeně před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech,
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
    • počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l,
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN),

    • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x institucionální ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě

      ≤ 5x ULN,

    • Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min odhadovaná pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, odhadovaná CrCl = (140-věk [roky]) x hmotnost (kg) (x F)a sérový kreatinin (mg/dl) x 72 a F =0,85 pro ženy a F=1 pro muže.
15. nepřítomnost známého deficitu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD),

16. Pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo musí být po menopauze nebo mít negativní sérový těhotenský test, pokud jsou před menopauzou při zařazení, a musí se zavázat používat spolehlivé a vhodné metody antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po ukončení léčby studie. (pokud je to možné).

    Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii). Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test (beta lidský choriový gonadotropin [β-HCG]) do 72 hodin před zahájením protokolární léčby. Kojení není povoleno. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce kromě toho, že jejich partnerka bude používat antikoncepční metodu také během studie a alespoň 6 měsíců po ukončení léčby ve studii. Muži a ženy s dětským potenciálem musí během studie používat adekvátní antikoncepci,
17. Registrace v národním systému zdravotní péče (PUMa; Couverture Maladie Universelle včetně).

Kritéria vyloučení:

1. Histologie jiná než PDAC
2. Toxicita po léčbě mFOLFIRINOX, která před udržovací léčbou neustoupila na ≥ 1. stupeň, s výjimkou neuropatie indukované oxaliplatinou, alopecie nebo stupně ≥ 2 jsou povoleny
3. Pacienti se známými metastázami v mozku při zařazení,
4. Zařazení do další terapeutické studie
5. Důkaz intersticiálního plicního onemocnění, jakékoli aktivní neinfekční pneumonitidy nebo známé aktivní infekce včetně aktivní tuberkulózy
6. Virus hepatitidy B (HBV; známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HbsAg), virus hepatitidy C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV ½ protilátky).
7. aktivní nekontrolovaná infekce, aktuální nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy nebo aktivní trávicí krvácení méně než 3 měsíce,
8. Pacient má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie,
9. podání živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby,
10. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným léčivým přípravkem během 28 dnů před vstupem do studie,
11. Jiná malignita, pokud není kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS) a 1. stupně karcinomu endometria, 1. stupně,
12. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby, předchozí nebo současná kardiomyopatie, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas,
13. Klidový elektrokardiogram (EKG) ukazující na nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího nebo pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT. Střední korigovaný QT interval (QTc) pro srdeční frekvenci pomocí vzorce QTcF ≥ musí být
14. Těhotenství/kojení,
15. Nekontrolovaný masivní pleurální výpotek nebo masivní ascites,
16. Poručnictví nebo opatrovnictví.

Rameno A: Specifická vylučovací kritéria pro pacienty s profilem BRCAness za účelem podání olaparibu

1. myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie nebo s rysy připomínajícími myelodysplastický syndrom (MDS)/DS)/akutní myeloidní leukémie (AML),
2. Neschopnost spolknout perorálně podaný lék a gastrointestinální poruchy, které pravděpodobně narušují absorpci studovaného léku,
3. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu,
4. Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny,
5. Současné užívání známých silných nebo středně silných induktorů CYP3A.
6. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
7. předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT),
8. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (transfuze červených krvinek a krevních destiček jsou přijatelné mimo dobu 28 dnů před léčbou ve studii,
9. Známá přecitlivělost na pomocné látky olaparibu

Rameno B/C: Specifická kritéria pro pacienty bez profilu BRCAness a s mutací KRAS pro podávání durvalumabu:

1. Předchozí léčba kterýmkoli z následujících inhibitorů imunitního kontrolního bodu:

   protilátka anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-cytotoxický T lymfocytární antigen 4 (CTLA-4),

2. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech; substituční léčba je považována za formu systémové léčby a není kritériem vyloučení,
3. Jakákoli systémová léčba steroidy bez ohledu na dobu trvání této kortikoterapie,
4. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy

Rameno B/C: Specifická vylučovací kritéria pro pacienty bez profilu BRCAness a s nádory s mutací KRAS za účelem podávání selumetinibu:

1. Srdeční stavy
2. Zdokumentovaná předchozí anamnéza retinopatie nebo poruch sítnice jako známých oftalmologických stavů
3. Pacienti s jakoukoli jinou významnou abnormalitou při očním vyšetření (prováděném oftalmologem) by měli být prodiskutováni kvůli možné nezpůsobilosti
4. Poslední seance paliativní radioterapie do 7 dnů od první dávky studijní léčby