Fase II-studie ter evaluatie van onderhoudstherapie met Olaparib of Selumetinib plus Durvalumab volgens BRCAness en KRAS Somatische status gepersonaliseerd bij patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom (MAZEPPA)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming,
2. Leeftijd ≥18 jaar
3. Lichaamsgewicht >30 kg,
4. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up,
5. Levensverwachting van minimaal 4 maanden,
6. Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus (ECOG PS) 0-1,
7. Pathologisch bevestigd adenocarcinoom van de alvleesklier met metastasen op afstand (ziekte stadium IV),
8. Geen eerdere therapie voor gemetastaseerde ziekte anders dan mFOLFIRINOX (in het geval van eerdere adjuvante therapie moet het interval tussen het einde van adjuvante chemotherapie en terugval >6 maanden zijn),
9. Stabiliteit of tumorrespons (Responsevaluatiecriteria bij solide tumoren [RECIST] 1.1) na 4 maanden mFOLFIRINOX (8 cycli) voor gemetastaseerde ziekte,
10. Zorg ervoor dat weefsel uit een archiefmonster van een operatie of biopsie wordt geïdentificeerd en bevestigd als beschikbaar voor onderzoek
11. Beschikbaarheid van gegevens van somatische genetische analyses van tumoren, uitgevoerd tijdens de eerste 4 maanden van mFOLFIRINOX (specifieke geïnformeerde toestemming),
12. In het geval van een germinale BRCA-genmutatie die vóór opname is geïdentificeerd, kan de patiënt worden opgenomen totdat olaparib een vergunning voor het in de handel brengen ontvangt voor de behandelingsindicatie van de patiënten in het onderzoek en de behandeling beschikbaar is in de apotheek; het wordt voorgeschreven volgens de samenvatting van de productkenmerken (SmPC),
13. Ten minste één meetbare of evalueerbare laesie zoals beoordeeld met CT-scan of MRI volgens RECIST 1.1 en haalbaarheid van herhaalde radiologische beoordelingen,

14. Normale orgaan- en beenmergfunctie voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen,
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L,
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN),

    • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval

      ≤ 5x ULN,

    • Creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking, geschatte CrCl =(140-leeftijd [jaar]) x gewicht (kg) (x F)a serumcreatinine (mg/dL) x 72 a F =0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen.
15. Afwezigheid van bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie,

16. Vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn, of postmenopauzaal zijn, of een negatieve serumzwangerschapstest hebben als ze premenopauzaal zijn bij inclusie en ze moeten zich verplichten tot het gebruik van betrouwbare en geschikte anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na het einde van de onderzoeksbehandeling (wanneer van toepassing).

    Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik hebben voor de instelling of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie). Alle vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (bèta-humaan choriongonadotrofine [β-HCG]) binnen 72 uur voorafgaand aan het starten van de protocolbehandeling. Borstvoeding is niet toegestaan. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken naast het feit dat hun partner ook een anticonceptiemethode gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na het einde van de studiebehandeling. Mannen en vrouwen met kinderpotentieel moeten tijdens het onderzoek adequate anticonceptie gebruiken,
17. Registratie in een nationaal zorgstelsel (PUMa; Couverture Maladie Universelle inbegrepen).

Uitsluitingscriteria:

1. Histologie anders dan PDAC
2. Toxiciteiten na mFOLFIRINOX-behandeling niet opgelost tot ≥ graad 1 voorafgaand aan de onderhoudsbehandeling, behalve oxaliplatine-geïnduceerde neuropathie, alopecia of graad ≥ 2 zijn toegestaan
3. Patiënten met bekende hersenmetastasen bij opname,
4. Inschrijving in een ander therapeutisch onderzoek
5. Bewijs van interstitiële longziekte, actieve niet-infectieuze pneumonitis of bekende actieve infectie inclusief actieve tuberculose
6. Hepatitis B-virus (HBV; bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HbsAg) resultaat), hepatitis C-virus (HCV) of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV ½ antilichamen).
7. Actieve ongecontroleerde infectie, huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen, of actieve spijsverteringsbloedingen minder dan 3 maanden,
8. Patiënt heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren,
9. Toediening van levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling,
10. Behandeling met een ander geneesmiddel voor onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek,
11. Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), en stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom,
12. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van de behandeling, eerdere of huidige cardiomyopathie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte , ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen,
13. Rust-elektrocardiogram (ECG) dat ongecontroleerde, mogelijk reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker of patiënten met aangeboren lang-QT-syndroom. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) voor hartslag met behulp van de QTcF-formule ≥ moet
14. Zwangerschap/borstvoeding,
15. Ongecontroleerde massale pleurale effusie of massale ascites,
16. Bewaring of voogdij.

Arm A: Specifieke uitsluitingscriteria voor patiënten met het BRCAness-profiel om olaparib te krijgen

1. Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/DS)/acute myeloïde leukemie (AML),
2. Niet in staat zijn oraal toegediende medicatie door te slikken en gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren,
3. Elke eerdere behandeling met PARP-remmer, inclusief olaparib,
4. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken,
5. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke of matige CYP3A-inductoren.
6. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
7. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT),
8. Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn acceptabel buiten de 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling,
9. Bekende overgevoeligheid voor de hulpstoffen van olaparib

Arm B/C: Specifieke criteria voor patiënten zonder het BRCAness-profiel en met KRAS-mutatie om durvalumab te krijgen:

1. Voorafgaande behandeling met een van de volgende immuuncontrolepuntremmers:

   anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt antigeen 4 (CTLA-4) antilichaam,

2. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was; vervangende therapie wordt beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is geen uitsluitingscriterium,
3. Elke systemische therapie met steroïden, ongeacht de duur van deze corticotherapie,
4. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen

Arm B/C: Specifieke uitsluitingscriteria voor patiënten zonder BRCAness-profiel en met KRAS-gemuteerde tumoren om selumetinib te krijgen:

1. Hartaandoeningen
2. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van retinopathie of netvliesaandoeningen als bekende oftalmologische aandoeningen
3. Patiënten met een andere significante afwijking bij oogheelkundig onderzoek (uitgevoerd door een oogarts) moeten worden besproken voor mogelijke uitsluiting
4. De laatste palliatieve bestralingssessie binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling