Estudio de fase II para evaluar la terapia de mantenimiento con olaparib o selumetinib más durvalumab según BRCAness y estado somático KRAS personalizado en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico (MAZEPPA)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y fechado,
2. Edad ≥18 años
3. Peso corporal >30 kg,
4. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
5. Esperanza de vida de al menos 4 meses,
6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0-1,
7. Adenocarcinoma pancreático confirmado patológicamente con metástasis a distancia (enfermedad en estadio IV),
8. Sin tratamiento previo para enfermedad metastásica que no sea mFOLFIRINOX (en caso de tratamiento adyuvante previo, el intervalo entre el final de la quimioterapia adyuvante y la recaída debe ser >6 meses),
9. Estabilidad o respuesta tumoral (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1) tras 4 meses de mFOLFIRINOX (8 ciclos) para enfermedad metastásica,
10. Tener tejido de muestra de tejido de archivo de cirugía o biopsia identificado y confirmado como disponible para estudio
11. Disponibilidad de datos de análisis genéticos somáticos tumorales, realizados durante los primeros 4 meses de mFOLFIRINOX (consentimiento informado específico),
12. En caso de mutación del gen BRCA germinal identificada antes de la inclusión, el paciente puede ser incluido hasta que olaparib reciba una autorización de comercialización para la indicación de tratamiento de los pacientes en el estudio y el tratamiento esté disponible en la farmacia minorista; se prescribirá de acuerdo con el resumen de las características del producto (SmPC),
13. Al menos una lesión medible o evaluable según lo evaluado por tomografía computarizada o resonancia magnética de acuerdo con RECIST 1.1 y la viabilidad de evaluaciones radiológicas repetidas,

14. Función normal de los órganos y la médula ósea antes de la administración del tratamiento del estudio, tal como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días,
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L,
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN),

    • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso

      ≤ 5x LSN,

    • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min estimado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault, CrCl estimado =(140-edad [años]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 a F =0.85 para mujeres y F=1 para hombres.
15. Ausencia de deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD),

16. Las pacientes deben ser estériles quirúrgicamente, ser posmenopáusicas o tener una prueba de embarazo en suero negativa si son premenopáusicas al momento de la inclusión y deben comprometerse a usar métodos anticonceptivos confiables y apropiados durante el estudio y durante al menos 6 meses después del final del tratamiento del estudio. (cuando sea aplicable).

    Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última Menstruación > 1 año atrás, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía). Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (gonadotropina coriónica humana beta [β-HCG]) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del protocolo. No se permite la lactancia. Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz además de que su pareja también use un método anticonceptivo durante el ensayo y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio. Se requiere que los hombres y las mujeres con potencial para la infancia usen un método anticonceptivo adecuado durante el estudio,
17. Inscripción en un sistema nacional de salud (PUMa; incluida Couverture Maladie Universelle).

Criterio de exclusión:

1. Histología distinta de PDAC
2. Se permiten toxicidades después del tratamiento con mFOLFIRINOX que no se resolvieron a ≥ grado 1 antes del tratamiento de mantenimiento, excepto por neuropatía inducida por oxaliplatino, alopecia o grado ≥ 2
3. Pacientes con metástasis cerebrales conocidas en el momento de la inclusión,
4. Inscripción en otro ensayo terapéutico
5. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, cualquier neumonitis no infecciosa activa o infección activa conocida, incluida la tuberculosis activa
6. Virus de la hepatitis B (VHB; resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HbsAg), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH ½ positivos).
7. Infección activa no controlada, condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o no compensadas, o hemorragias digestivas activas de menos de 3 meses,
8. El paciente tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.
9. Administración de vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio,
10. Tratamiento con cualquier otro medicamento en investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio,
11. Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS) y carcinoma endometrial de grado 1 en estadio 1,
12. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento, miocardiopatía anterior o actual, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial , afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito,
13. Electrocardiograma (ECG) en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles y no controladas, a juicio del investigador o pacientes con síndrome de QT largo congénito. El intervalo QT medio corregido (QTc) para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula QTcF ≥ debe ser
14. Embarazo/lactancia,
15. Derrame pleural masivo no controlado o ascitis masiva,
16. Tutela o tutela.

Brazo A: Criterios de exclusión específicos para pacientes con perfil BRCAness para recibir olaparib

1. Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS)/SD)/leucemia mieloide aguda (AML),
2. Incapacidad para tragar la medicación administrada por vía oral y trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción de la medicación del estudio.
3. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido olaparib,
4. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados del CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas,
5. Uso concomitante de inductores potentes o moderados conocidos de CYP3A.
6. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
7. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT),
8. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas son aceptables fuera de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio,
9. Hipersensibilidad conocida a los excipientes de olaparib

Brazo B/C: Criterios específicos para pacientes sin perfil BRCAness y con mutación KRAS para recibir durvalumab:

1. Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes inhibidores del punto de control inmunitario:

   anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-antígeno de linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4),

2. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años; la terapia de reemplazo se considera una forma de tratamiento sistémico y no es un criterio de exclusión,
3. Cualquier terapia con esteroides sistémicos cualquiera que sea la duración de esta corticoterapia,
4. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados

Brazo B/C: Criterios de exclusión específicos para pacientes sin perfil BRCAness y con tumores mutados en KRAS para recibir selumetinib:

1. Condiciones cardiacas
2. Antecedentes documentados de retinopatía o trastornos de la retina como condiciones oftalmológicas conocidas
3. Los pacientes con cualquier otra anomalía significativa en el examen oftalmológico (realizado por un oftalmólogo) deben ser discutidos para una posible inelegibilidad
4. La última sesión de radioterapia paliativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.