Badanie II fazy oceniające leczenie podtrzymujące olaparybem lub selumetynibem plus durwalumabem według BRCAness i KRAS Status somatyczny spersonalizowany u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami (MAZEPPA)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda,
2. Wiek ≥18 lat
3. Masa ciała >30 kg,
4. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym kontroli,
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 4 miesiące,
6. Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1,
7. Potwierdzony patologicznie gruczolakorak trzustki z przerzutami odległymi (IV stopień zaawansowania choroby),
8. Brak wcześniejszego leczenia choroby przerzutowej innej niż mFOLFIRINOX (w przypadku wcześniejszego leczenia uzupełniającego przerwa między zakończeniem chemioterapii uzupełniającej a nawrotem musi wynosić >6 miesięcy),
9. Stabilność lub odpowiedź guza (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1) po 4 miesiącach stosowania mFOLFIRINOX (8 cykli) w przypadku choroby przerzutowej,
10. Zidentyfikuj i potwierdzono, że tkanka z archiwalnej próbki tkanki z zabiegu chirurgicznego lub biopsji jest dostępna do badań
11. Dostępność danych z somatycznych analiz genetycznych guza, wykonanych w ciągu pierwszych 4 miesięcy stosowania mFOLFIRINOX (konkretna świadoma zgoda),
12. W przypadku stwierdzonej przed włączeniem mutacji germinalnego genu BRCA, pacjent może zostać włączony do badania, dopóki olaparyb nie otrzyma pozwolenia na dopuszczenie do obrotu we wskazaniu terapeutycznym pacjentów biorących udział w badaniu, a leczenie będzie dostępne w aptece detalicznej; zostanie przepisany zgodnie ze skróconą charakterystyką produktu leczniczego (ChPL),
13. Co najmniej jedna mierzalna lub możliwa do oceny zmiana oceniana za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z RECIST 1.1 oraz wykonalność powtórnych ocen radiologicznych,

14. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni,
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
    • liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l,
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN),

    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku

      ≤ 5x GGN,

    • Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta Szacowany CrCl = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) (x F)a kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72 a F = 0,85 dla kobiet i F = 1 dla mężczyzn.
15. Brak znanego niedoboru dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD),

16. Pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie lub być po menopauzie lub mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy, jeśli są przed menopauzą w momencie włączenia i muszą zobowiązać się do stosowania niezawodnych i odpowiednich metod antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania (jeśli dotyczy).

    Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku < 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli mają poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym dla placówki lub poddano sterylizacji chirurgicznej (obustronnej resekcji jajników lub histerektomii).
    • Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-HCG]) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem. Karmienie piersią jest zabronione. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji oprócz tego, że ich partner będzie stosował metodę antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania. Mężczyźni i kobiety z potencjałem dziecięcym są zobowiązani do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas badania,
17. Rejestracja w krajowym systemie opieki zdrowotnej (PUMa; w tym Couverture Maladie Universelle).

Kryteria wyłączenia:

1. Histologia inna niż PDAC
2. Toksyczność po leczeniu mFOLFIRINOX nie ustąpiła do stopnia ≥ 1 przed leczeniem podtrzymującym, z wyjątkiem neuropatii wywołanej oksaliplatyną, łysienia lub stopnia ≥ 2 jest dozwolona
3. Pacjenci ze znanymi przerzutami do mózgu w chwili włączenia,
4. Zgłoszenie do innego badania terapeutycznego
5. Dowody śródmiąższowej choroby płuc, aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc lub znanej czynnej infekcji, w tym czynnej gruźlicy
6. Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV; znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HbsAg)), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV ½).
7. Aktywna niekontrolowana infekcja, obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca lub aktywne krwotoki z przewodu pokarmowego trwające krócej niż 3 miesiące,
8. pacjent ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymaganiami badania,
9. podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku,
10. Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania,
11. Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone z wyleczeniem, bez objawów choroby przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego z wyleczeniem raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS) i stadium 1, raka endometrium stopnia 1,
12. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc , poważnych przewlekłych schorzeń żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia AE lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody,
13. Spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie badacza lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Średni skorygowany odstęp QT (QTc) dla częstości akcji serca przy użyciu wzoru QTcF ≥ musi wynosić
14. Ciąża/laktacja,
15. Niekontrolowany masywny wysięk opłucnowy lub masywne wodobrzusze,
16. Kuratela lub kuratela.

Ramię A: Specyficzne kryteria wykluczające pacjentów z profilem BRCAness z leczenia olaparybem

1. zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa lub z cechami sugerującymi zespół mielodysplastyczny (MDS)/DS)/ostra białaczka szpikowa (AML),
2. niezdolność do połykania leków podawanych doustnie i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku,
3. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem,
4. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie,
5. Jednoczesne stosowanie znanych silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A.
6. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
7. przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT),
8. transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi są dopuszczalne poza okresem 28 dni przed leczeniem w ramach badania,
9. Znana nadwrażliwość na substancje pomocnicze olaparybu

Ramię B/C: Szczegółowe kryteria dla pacjentów bez profilu BRCAness iz mutacją KRAS, aby otrzymać durwalumab:

1. Wcześniejsze leczenie którymkolwiek z następujących inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego:

   przeciwciało anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub antycytotoksyczne antygen 4 limfocytów T (CTLA-4),

2. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat; terapia zastępcza jest uważana za formę leczenia systemowego i nie stanowi kryterium wykluczenia,
3. Jakakolwiek ogólnoustrojowa steroidoterapia, niezależnie od czasu trwania tej kortykoterapii,
4. Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne

Ramię B/C: Specyficzne kryteria wykluczenia dla pacjentów bez profilu BRCAness iz guzami z mutacją KRAS w celu otrzymania selumetynibu:

1. Choroby serca
2. Udokumentowana wcześniejsza historia retinopatii lub zaburzeń siatkówki jako znanych schorzeń okulistycznych
3. Pacjenci z innymi istotnymi nieprawidłowościami w badaniu okulistycznym (wykonanym przez okulistę) powinni zostać omówieni pod kątem potencjalnej dyskwalifikacji
4. Ostatni seans radioterapii paliatywnej w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku