Étude de phase II pour évaluer le traitement d'entretien avec l'olaparib ou le sélumétinib plus le durvalumab selon le statut somatique BRCAness et KRAS personnalisé chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique métastatique (MAZEPPA)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé et daté,
2. Âge ≥18 ans
3. Poids corporel > 30 kg,
4. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi,
5. Espérance de vie d'au moins 4 mois,
6. Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) 0-1,
7. Adénocarcinome pancréatique pathologiquement confirmé avec métastases à distance (maladie de stade IV),
8. Aucun traitement antérieur de la maladie métastatique autre que mFOLFIRINOX (en cas de traitement adjuvant antérieur, l'intervalle entre la fin de la chimiothérapie adjuvante et la rechute doit être > 6 mois),
9. Stabilité ou réponse tumorale (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1) après 4 mois de mFOLFIRINOX (8 cycles) pour la maladie métastatique,
10. Avoir des tissus provenant d'échantillons de tissus d'archives provenant d'une chirurgie ou d'une biopsie identifiés et confirmés comme disponibles pour l'étude
11. Disponibilité des données des analyses génétiques somatiques tumorales, réalisées durant les 4 premiers mois de mFOLFIRINOX (consentement éclairé spécifique),
12. En cas de mutation germinale du gène BRCA identifiée avant l'inclusion, le patient peut être inclus jusqu'à ce que l'olaparib reçoive une AMM pour l'indication de traitement des patients de l'étude et que le traitement soit disponible en pharmacie ; il sera prescrit selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP),
13. Au moins une lésion mesurable ou évaluable évaluée par scanner ou IRM selon RECIST 1.1 et faisabilité de bilans radiologiques répétés,

14. Fonction normale des organes et de la moelle osseuse avant l'administration du traitement à l'étude tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours,
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L,
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN),

    • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas

      ≤ 5x LSN,

    • Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 50 mL/min estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault, ClCr estimée = (140-âge [années]) x poids (kg) (x F)a créatinine sérique (mg/dL) x 72 a F =0,85 pour les femmes et F=1 pour les hommes.
15. Absence de déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),

16. Les patientes doivent être chirurgicalement stériles, ou être post-ménopausées, ou avoir un test de grossesse sérique négatif si elles sont pré-ménopausées à l'inclusion et doivent s'engager à utiliser des méthodes de contraception fiables et appropriées pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin de l'étude. (le cas échéant).

    Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été en aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été en aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations > 1 an ou ayant subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie). Toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (béta gonadotrophine chorionique humaine [β-HCG]) dans les 72 heures précédant le début du protocole de traitement. L'allaitement n'est pas autorisé. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception efficace en plus de faire en sorte que leur partenaire utilise également une méthode contraceptive pendant l'essai et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude. Les hommes et les femmes ayant un potentiel d'enfance doivent utiliser un moyen de contraception adéquat pendant l'étude,
17. Inscription dans un système national de santé (PUMa ; Couverture Maladie Universelle incluse).

Critère d'exclusion:

1. Histologie autre que PDAC
2. Les toxicités après le traitement par mFOLFIRINOX non résolutives à un grade ≥ 1 avant le traitement d'entretien, à l'exception de la neuropathie induite par l'oxaliplatine, de l'alopécie ou d'un grade ≥ 2 sont autorisées
3. Patients avec métastases cérébrales connues à l'inclusion,
4. Inscription à un autre essai thérapeutique
5. Preuve d'une maladie pulmonaire interstitielle, de toute pneumonite non infectieuse active ou d'une infection active connue, y compris la tuberculose active
6. Virus de l'hépatite B (VHB ; résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HbsAg)), virus de l'hépatite C (VHC) ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH ½ positifs).
7. Infection active non contrôlée, affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées, ou hémorragies digestives actives de moins de 3 mois,
8. Le patient a des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude,
9. Administration du vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude,
10. Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude,
11. Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS) et stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1,
12. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement, cardiomyopathie antérieure ou actuelle, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle , affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit,
13. Électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur ou les patients atteints du syndrome du QT long congénital. L'intervalle QT moyen corrigé (QTc) pour la fréquence cardiaque utilisant la formule QTcF ≥ doit être
14. Grossesse/allaitement,
15. Épanchement pleural massif incontrôlé ou ascite massive,
16. Tutelle ou curatelle.

Bras A : Critères d'exclusion spécifiques pour les patients avec le profil BRCAness afin de recevoir l'olaparib

1. Syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des signes évocateurs d'un syndrome myélodysplasique (SMD)/DS)/leucémie myéloïde aiguë (LAM),
2. Incapable d'avaler des médicaments administrés par voie orale et des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude,
3. Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib,
4. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines,
5. Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants ou modérés.
6. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
7. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT),
8. Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables en dehors des 28 jours précédant le traitement de l'étude,
9. Hypersensibilité connue aux excipients de l'olaparib

Bras B/C : Critères spécifiques pour les patients sans profil BRCAness et avec mutation KRAS pour recevoir du durvalumab :

1. Traitement antérieur avec l'un des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire suivants :

   anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-cytotoxique T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4),

2. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années ; la thérapie de remplacement est considérée comme une forme de traitement systémique et n'est pas un critère d'exclusion,
3. Toute corticothérapie systémique quelle que soit la durée de cette corticothérapie,
4. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés

Bras B/C : Critères d'exclusion spécifiques pour les patients sans profil BRCAness et avec des tumeurs mutées avec KRAS afin de recevoir le sélumétinib :

1. Affections cardiaques
2. Antécédents documentés de rétinopathie ou de troubles rétiniens en tant que conditions ophtalmologiques connues
3. Les patients présentant toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique (réalisé par un ophtalmologiste) doivent être discutés pour une éventuelle inéligibilité
4. La dernière séance de radiothérapie palliative dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude