Vaiheen II tutkimus ylläpitohoidon arvioimiseksi Olaparibilla tai Selumetinib Plus Durvalumabilla BRCAnessin ja KRAS:n somaattisen tilan mukaan, joka on yksilöity metastasoituneilla haimaadenokarsinoomapotilailla (MAZEPPA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus,
2. Ikä ≥18 vuotta
3. ruumiinpaino > 30 kg,
4. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta,
5. elinajanodote vähintään 4 kuukautta,
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1,
7. Patologisesti vahvistettu haiman adenokarsinooma, jossa on etäpesäkkeitä (vaiheen IV sairaus),
8. Ei aikaisempaa metastaattisen taudin hoitoa mFOLFIRINOXia lukuun ottamatta (aiemman adjuvanttihoidon tapauksessa adjuvanttikemoterapian päättymisen ja uusiutumisen välisen ajan on oltava yli 6 kuukautta),
9. Stabiilisuus tai kasvainvaste (vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa [RECIST] 1.1) 4 kuukauden mFOLFIRINOX-hoidon (8 sykliä) jälkeen metastaattisen taudin osalta,
10. Pyydä leikkauksesta tai biopsiasta saadun arkistoidun kudosnäytteen kudosta tunnistamaan ja vahvistamaan tutkimusta varten
11. mFOLFIRINOXin ensimmäisten 4 kuukauden aikana suoritettujen kasvainsomaattisten geneettisten analyysien tietojen saatavuus (erityinen tietoinen suostumus),
12. Mikäli BRCA-geenimutaatio on tunnistettu ennen sisällyttämistä, potilas voidaan ottaa mukaan, kunnes olaparibi saa myyntiluvan tutkimuksessa mukana olevien potilaiden hoitoaiheeseen ja hoito on saatavilla apteekista; se määrätään valmisteyhteenvedon (SmPC) mukaisesti,
13. Vähintään yksi mitattavissa oleva tai arvioitava leesio, joka on arvioitu TT-skannauksella tai MRI:llä RECIST 1.1:n mukaisesti ja toistuvien radiologisten arviointien toteutettavuus,

14. Normaali elinten ja luuytimen toiminta ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

    • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana,
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l,
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN),

    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin

      ≤ 5x ULN,

    • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min arvioituna Cockcroft-Gault-yhtälöllä, arvioitu CrCl =(140-ikä [vuotta]) x paino (kg) (x F)a seerumin kreatiniini (mg/dl) x 72 a F = 0,85 naisilla ja F = 1 miehillä.
15. Tunnetun dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutteen puuttuminen,

16. Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisia, tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti, jos premenopausaalisessa tutkimuksessa mukana, ja heidän on sitouduttava käyttämään luotettavia ja asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen. (kun sovellettavissa).

    Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet amenorreasta 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä on luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisella alueella. laitokselle tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    • ≥ 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset > 1 vuosi sitten, tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto). Kaikilla naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen raskaustesti (beeta-ihmisen koriongonadotropiini [β-HCG]) 72 tunnin kuluessa ennen protokollahoidon aloittamista. Imetys ei ole sallittua. Miespotilaiden tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä sen lisäksi, että heidän kumppaninsa käyttää ehkäisymenetelmää myös tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Lapsuudessa olevien miesten ja naisten on käytettävä riittävää ehkäisyä tutkimuksen aikana,
17. Rekisteröityminen kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään (PUMa; Couverture Maladie Universelle mukana).

Poissulkemiskriteerit:

1. Muu histologia kuin PDAC
2. mFOLFIRINOX-hoidon jälkeiset toksisuudet, jotka eivät ole hävinneet ≥ asteeseen 1 ennen ylläpitohoitoa, lukuun ottamatta oksaliplatiinin aiheuttamaa neuropatiaa, hiustenlähtöä tai astetta ≥ 2 ovat sallittuja
3. Potilaat, joilla tiedetään aivometastaaseja sisällyttämishetkellä,
4. Ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen tutkimukseen
5. Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, mistä tahansa aktiivisesta ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta tai tunnetusta aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien aktiivinen tuberkuloosi
6. Hepatiitti B -virus (HBV; tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HbsAg) tulos), hepatiitti C -virus (HCV) tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV ½ vasta-aineet).
7. Aktiivinen hallitsematon infektio, nykyinen epävakaa tai kompensoimaton hengitys- tai sydänsairaus tai aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto alle 3 kuukautta,
8. Potilaalla on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa,
9. elävän rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta,
10. Hoito millä tahansa muulla tutkimuslääkkeellä 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa,
11. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, ellei niitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS) ja vaiheen 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä,
12. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista, aiempi tai nykyinen kardiomyopatia, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus , ripuliin liittyvät vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus,
13. Lepoelektrokardiogrammi (EKG), joka osoittaa kontrolloimattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan tai potilaiden, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, arvion mukaan. Keskimääräinen korjattu QT-aika (QTc) sydämen sykkeelle käyttämällä QTcF-kaavaa ≥ on oltava
14. Raskaus / imetys,
15. Hallitsematon massiivinen pleuraeffuusio tai massiivinen askites,
16. Huoltajuus tai huoltajuus.

Käsivarsi A: Erityiset poissulkemiskriteerit potilaille, joilla on BRCAness-profiili, jotta he voivat saada olaparibia

1. myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)/DS)/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) viittaavia piirteitä,
2. Ei pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä,
3. Mikä tahansa aikaisempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi,
4. Tunnettujen vahvojen sytokromi P450, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa,
5. Tunnettujen vahvojen tai kohtalaisten CYP3A-induktorien samanaikainen käyttö.
6. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
7. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT),
8. Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen saapumista (punasolujen ja verihiutaleiden pakatut siirrot ovat hyväksyttäviä 28 päivää ennen tutkimushoitoa,
9. Tunnettu yliherkkyys olaparibin apuaineille

Käsivarsi B/C: Erityiset kriteerit potilaille, joilla ei ole BRCAness-profiilia ja joilla on KRAS-mutaatio, jotta he voivat saada durvalumabia:

1. Aikaisempi hoito jollakin seuraavista immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjistä:

   anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 tai anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4 (CTLA-4) -vasta-aine,

2. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana; korvaushoitoa pidetään yhtenä systeemisen hoidon muotona, eikä se ole poissulkemiskriteeri,
3. Mikä tahansa systeeminen steroidihoito tämän kortikoterapian kestosta riippumatta,
4. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet

Käsivarsi B/C: Erityiset poissulkemiskriteerit potilaille, joilla ei ole BRCAness-profiilia ja joilla on KRAS-mutaation aiheuttamia kasvaimia, jotta he voivat saada selumetinibia:

1. Sydämen sairaudet
2. Dokumentoitu aikaisempi retinopatia tai verkkokalvon häiriöt tunnetuina oftalmologisina sairauksina
3. Potilaiden, joilla on muita merkittäviä poikkeavuuksia silmätutkimuksessa (silmälääkärin suorittamassa), tulee keskustella mahdollisesta kelpaamattomuudesta
4. Viimeinen palliatiivisen sädehoidon seanssi 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta