Estudo de Fase II para avaliar a terapia de manutenção com olaparibe ou selumetinibe mais durvalumabe de acordo com BRCAness e status somático KRAS personalizado em pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático (MAZEPPA)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado e datado,
2. Idade ≥18 anos
3. Peso corporal > 30 kg,
4. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento,
5. Esperança de vida de pelo menos 4 meses,
6. Status de Desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG PS) 0-1,
7. Adenocarcinoma pancreático confirmado patologicamente com metástases distantes (doença estágio IV),
8. Nenhuma terapia anterior para doença metastática além de mFOLFIRINOX (no caso de terapia adjuvante anterior, o intervalo entre o fim da quimioterapia adjuvante e a recaída deve ser > 6 meses),
9. Estabilidade ou resposta tumoral (Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos [RECIST] 1.1) após 4 meses de mFOLFIRINOX (8 ciclos) para doença metastática,
10. Ter tecido de amostra de tecido de arquivo de cirurgia ou biópsia identificado e confirmado como disponível para estudo
11. Disponibilidade de dados de análises genéticas somáticas do tumor, realizadas durante os primeiros 4 meses de mFOLFIRINOX (consentimento informado específico),
12. Em caso de mutação germinativa do gene BRCA identificada antes da inclusão, o paciente pode ser incluído até que o olaparibe receba uma autorização de comercialização para a indicação do tratamento dos pacientes do estudo e o tratamento esteja disponível na farmácia de varejo; será prescrito de acordo com o resumo das características do produto (SmPC),
13. Pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável avaliada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética de acordo com RECIST 1.1 e viabilidade de avaliações radiológicas repetidas,

14. Função normal dos órgãos e da medula óssea antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias,
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L,
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN),

    • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que

      ≤ 5x LSN,

    • Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min estimado usando a equação de Cockcroft-Gault, CrCl estimado =(140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 a F =0,85 para mulheres e F=1 para homens.
15. Ausência de deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD),

16. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis, ou estar na pós-menopausa, ou ter teste de gravidez sérico negativo se estiverem na pré-menopausa na inclusão e devem se comprometer a usar métodos confiáveis ​​e apropriados de contracepção durante o estudo e durante pelo menos 6 meses após o final do tratamento do estudo (quando aplicável).

    As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia). Todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (beta gonadotrofina coriônica humana [β-HCG]) dentro de 72 horas antes do início do protocolo de tratamento. A amamentação não é permitida. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes, além de fazer com que suas parceiras também usem um método contraceptivo durante o estudo e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento do estudo. Homens e mulheres com potencial para a infância devem usar controle de natalidade adequado durante o estudo,
17. Inscrição em um sistema nacional de saúde (PUMa; Couverture Maladie Universelle incluída).

Critério de exclusão:

1. Histologia diferente de PDAC
2. Toxicidades após o tratamento com mFOLFIRINOX não resolvidas para ≥ grau 1 antes do tratamento de manutenção, exceto para neuropatia induzida por oxaliplatina, alopecia ou grau ≥ 2 são permitidas
3. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas na inclusão,
4. Inscrição em outro ensaio terapêutico
5. Evidência de doença pulmonar intersticial, qualquer pneumonite não infecciosa ativa ou infecção ativa conhecida, incluindo tuberculose ativa
6. Vírus da hepatite B (HBV; resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HbsAg)), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV ½ positivos).
7. Infecção ativa não controlada, condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas ou hemorragias digestivas ativas há menos de 3 meses,
8. O paciente tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo,
9. Administração de vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo,
10. Tratamento com qualquer outro medicamento experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo,
11. Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS) e estágio 1, carcinoma endometrial grau 1,
12. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, síndrome coronária aguda nos 6 meses anteriores ao início do tratamento, cardiomiopatia anterior ou atual, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial , condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito,
13. Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador ou pacientes com síndrome do QT longo congênito. Intervalo QT médio corrigido (QTc) para frequência cardíaca usando a fórmula QTcF ≥ deve ser
14. Gravidez/lactação,
15. Derrame pleural maciço descontrolado ou ascite maciça,
16. Tutela ou tutela.

Braço A: Critérios de exclusão específicos para pacientes com perfil BRCAness para receber olaparibe

1. Síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/SD)/leucemia mielóide aguda (LMA),
2. Incapaz de engolir a medicação administrada por via oral e distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo,
3. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe,
4. O uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas,
5. Uso concomitante de indutores CYP3A fortes ou moderados conhecidos.
6. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
7. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT),
8. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de glóbulos vermelhos e transfusões de plaquetas são aceitáveis ​​fora de 28 dias antes do tratamento do estudo,
9. Hipersensibilidade conhecida aos excipientes do olaparibe

Braço B/C: Critérios específicos para pacientes sem perfil BRCAness e com mutação KRAS para receber durvalumabe:

1. Tratamento prévio com qualquer um dos seguintes inibidores do checkpoint imunológico:

   anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4),

2. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos; a terapia substitutiva é considerada uma forma de tratamento sistêmico e não é critério de exclusão,
3. Qualquer terapia com esteroides sistêmicos qualquer que seja a duração desta corticoterapia,
4. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados

Braço B/C: Critérios de exclusão específicos para pacientes sem perfil BRCAness e com tumores com mutação KRAS para receber selumetinibe:

1. Condições cardíacas
2. História antecedente documentada de retinopatia ou distúrbios da retina como condições oftalmológicas conhecidas
3. Pacientes com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico (realizado por um oftalmologista) devem ser discutidos quanto à possível inelegibilidade
4. A última sessão de radioterapia paliativa dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo