Fase II-studie til evaluering af vedligeholdelsesterapi med Olaparib eller Selumetinib Plus Durvalumab i henhold til BRCAness og KRAS-somatisk status personliggjort hos patienter med metastatisk pancreasadenokarcinom (MAZEPPA)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret informeret samtykke,
2. Alder ≥18 år
3. Kropsvægt >30 kg,
4. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning,
5. Forventet levetid på mindst 4 måneder,
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1,
7. Patologisk bekræftet pancreas adenocarcinom med fjernmetastaser (stadie IV sygdom),
8. Ingen tidligere behandling for metastatisk sygdom udover mFOLFIRINOX (i tilfælde af tidligere adjuverende behandling skal intervallet mellem afslutningen af ​​adjuverende kemoterapi og tilbagefald være >6 måneder).
9. Stabilitet eller tumorrespons (responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] 1.1) efter 4 måneders mFOLFIRINOX (8 cyklusser) for metastatisk sygdom,
10. Få væv fra arkivvævsprøve fra operation eller biopsi identificeret og bekræftet som tilgængeligt til undersøgelse
11. Tilgængelighed af tumorsomatisk genetiske analysedata, udført i løbet af de første 4 måneder af mFOLFIRINOX (specifikt informeret samtykke),
12. I tilfælde af germinal BRCA-genmutation identificeret før inklusion kan patienten inkluderes, indtil olaparib modtager en markedsføringstilladelse for behandlingsindikationen for patienterne i undersøgelsen, og behandlingen er tilgængelig i detailapoteket; det vil blive ordineret i henhold til produktresuméet (SmPC),
13. Mindst én målbar eller evaluerbar læsion vurderet ved CT-scanning eller MR i henhold til RECIST 1.1 og gennemførlighed af gentagne radiologiske vurderinger,

14. Normal organ- og knoglemarvsfunktion før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage,
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L,
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN),

    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde

      ≤ 5x ULN,

    • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen, estimeret CrCl =(140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a F =0,85 for kvinder og F=1 for hanner.
15. Fravær af kendt dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel,

16. Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile eller være postmenopausale eller have negativ serumgraviditetstest, hvis de er præmenopausale ved inklusion og skal forpligte sig til at bruge pålidelige og passende præventionsmetoder under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen (hvis relevant).

    Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrhoe i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt område til institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi). Alle kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (beta humant choriongonadotropin [β-HCG]) inden for 72 timer før påbegyndelse af protokolbehandlingen. Amning er ikke tilladt. Mandlige patienter skal acceptere at bruge effektiv prævention udover at have deres partner til at bruge en præventionsmetode også under forsøget og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Mænd og kvinder med barndomspotentiale skal bruge tilstrækkelig prævention under undersøgelsen,
17. Registrering i et nationalt sundhedssystem (PUMa; Couverture Maladie Universelle inkluderet).

Ekskluderingskriterier:

1. Anden histologi end PDAC
2. Toksiciteter efter mFOLFIRINOX-behandling, der ikke forsvandt til ≥ grad 1 før vedligeholdelsesbehandling, bortset fra oxaliplatin-induceret neuropati, alopeci eller grad ≥ 2 er tilladt
3. Patienter med kendte hjernemetastaser ved inklusion,
4. Tilmelding til et andet terapeutisk forsøg
5. Tegn på interstitiel lungesygdom, enhver aktiv ikke-infektiøs pneumonitis eller kendt aktiv infektion, herunder aktiv tuberkulose
6. Hepatitis B-virus (HBV; kendt positivt HBV-overfladeantigen (HbsAg) resultat), hepatitis C-virus (HCV) eller humant immundefektvirus (positive HIV ½-antistoffer).
7. Aktiv ukontrolleret infektion, nuværende ustabile eller ukompenserede luftvejs- eller hjertetilstande eller aktive fordøjelsesblødninger mindre end 3 måneder,
8. Patienten har kendt psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen,
9. Levende vaccineadministration inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen,
10. Behandling med ethvert andet forsøgslægemiddel inden for 28 dage før studiestart,
11. Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS) og stadium 1, grad 1 endometriecarcinom,
12. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling, tidligere eller nuværende kardiomyopati, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom , alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke,
13. Hvile-elektrokardiogram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator eller patienter med medfødt langt QT-syndrom. Gennemsnitligt korrigeret QT-interval (QTc) for hjertefrekvens ved hjælp af QTcF-formlen ≥ skal være
14. Graviditet/amning,
15. Ukontrolleret massiv pleuraeffusion eller massiv ascites,
16. Formynderskab eller værgemål.

Arm A: Specifikke eksklusionskriterier for patienter med BRCAness-profilen for at modtage olaparib

1. Myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/DS)/akut myeloid leukæmi (AML),
2. Ude af stand til at sluge oralt administreret medicin og gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen,
3. Enhver tidligere behandling med PARP-hæmmer, inklusive olaparib,
4. Samtidig brug af kendte stærke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere. Den nødvendige udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger,
5. Samtidig brug af kendte stærke eller moderate CYP3A-induktorer.
6. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
7. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT),
8. Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable uden for 28 dage før undersøgelsesbehandlingen,
9. Kendt overfølsomhed over for hjælpestofferne i olaparib

Arm B/C: Specifikke kriterier for patienter uden BRCAness-profilen og med KRAS-mutation for at modtage durvalumab:

1. Tidligere behandling med en af ​​følgende immuncheckpoint-hæmmere:

   anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) antistof,

2. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år; erstatningsterapi betragtes som en form for systemisk behandling og er ikke et udelukkelseskriterium,
3. Enhver systemisk steroidbehandling uanset varigheden af ​​denne kortikoterapi,
4. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser

Arm B/C: Specifikke eksklusionskriterier for patienter uden BRCAness-profil og med KRAS-muterede tumorer for at modtage selumetinib:

1. Hjertetilstande
2. Dokumenteret tidligere historie med retinopati eller nethindelidelser som kendte oftalmologiske tilstande
3. Patienter med andre væsentlige abnormiteter ved oftalmisk undersøgelse (udført af en øjenlæge) bør diskuteres for potentiel udelukkelse
4. Den sidste palliative strålebehandlingsseance inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen