Fase II-studie for å evaluere vedlikeholdsterapi med Olaparib eller Selumetinib Plus Durvalumab i henhold til BRCAness og KRAS somatisk status personlig tilpasset hos pasienter med metastatisk pankreasadenokarsinom (MAZEPPA)

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert informert samtykke,
2. Alder ≥18 år
3. Kroppsvekt >30 kg,
4. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging,
5. Forventet levetid på minst 4 måneder,
6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1,
7. Patologisk bekreftet pankreas adenokarsinom med fjernmetastaser (stadium IV sykdom),
8. Ingen tidligere behandling for metastatisk sykdom annet enn mFOLFIRINOX (ved tidligere adjuvant terapi må intervallet mellom slutten av adjuvant kjemoterapi og tilbakefall være >6 måneder),
9. Stabilitet eller tumorrespons (Responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] 1.1) etter 4 måneder med mFOLFIRINOX (8 sykluser) for metastatisk sykdom,
10. Få identifisert vev fra arkivvevsprøve fra kirurgi eller biopsi og bekreftet som tilgjengelig for studier
11. Tilgjengelighet av tumorsomatisk genetiske analysedata, utført i løpet av de første 4 månedene av mFOLFIRINOX (spesifikt informert samtykke),
12. I tilfelle av germinal BRCA-genmutasjon identifisert før inkludering kan pasienten inkluderes inntil olaparib mottar en markedsføringstillatelse for behandlingsindikasjonen til pasientene i studien og behandlingen er tilgjengelig i detaljapoteket; det vil bli foreskrevet i henhold til produktsammendragene (SmPC),
13. Minst én målbar eller evaluerbar lesjon vurdert ved CT-skanning eller MR i henhold til RECIST 1.1 og gjennomførbarhet for gjentatte radiologiske vurderinger,

14. Normal organ- og benmargsfunksjon før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene,
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
    • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L,
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN),

    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall

      ≤ 5x ULN,

    • Kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min estimert ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen, estimert CrCl =(140-alder [år]) x vekt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a F =0,85 for kvinner og F=1 for menn.
15. Fravær av kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel,

16. Kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile, eller være postmenopausale, eller ha negativ serumgraviditetstest hvis de er premenopausale ved inkludering og må forplikte seg til å bruke pålitelige og hensiktsmessige prevensjonsmetoder under studien og i minst 6 måneder etter avsluttet studiebehandling (Når det er aktuelt).

    Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området. for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinner ≥ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menopause. mens > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi). Alle kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ graviditetstest (beta-humant koriongonadotropin [β-HCG]) innen 72 timer før protokollbehandlingen starter. Amming er ikke tillatt. Mannlige pasienter må godta å bruke effektiv prevensjon i tillegg til at partneren deres bruker en prevensjonsmetode også under forsøket og i minst 6 måneder etter avsluttet studiebehandling. Menn og kvinner med barndomspotensial er pålagt å bruke tilstrekkelig prevensjon under studien,
17. Registrering i et nasjonalt helsevesen (PUMa; Couverture Maladie Universelle inkludert).

Ekskluderingskriterier:

1. Annen histologi enn PDAC
2. Toksisiteter etter mFOLFIRINOX-behandling som ikke gikk over til ≥ grad 1 før vedlikeholdsbehandling, bortsett fra oksaliplatinindusert nevropati, alopecia eller grad ≥ 2 er tillatt
3. Pasienter med kjente hjernemetastaser ved inkludering,
4. Påmelding til en annen terapeutisk studie
5. Bevis på interstitiell lungesykdom, enhver aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt eller kjent aktiv infeksjon inkludert aktiv tuberkulose
6. Hepatitt B-virus (HBV; kjent positivt HBV-overflateantigen (HbsAg) resultat), hepatitt C-virus (HCV) eller humant immunsviktvirus (positive HIV ½-antistoffer).
7. Aktiv ukontrollert infeksjon, nåværende ustabile eller ukompenserte luftveis- eller hjertetilstander, eller aktive fordøyelsesblødninger mindre enn 3 måneder,
8. Pasienten har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene til studien,
9. Administrering av levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiebehandlingen,
10. Behandling med andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager før studiestart,
11. Annen malignitet med mindre den er behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥ 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), og stadium 1, grad 1 endometriekarsinom,
12. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart, tidligere eller nåværende kardiomyopati, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom , alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke,
13. Hvile-elektrokardiogram (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, vurdert av etterforskeren eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom. Gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc) for hjertefrekvens ved bruk av QTcF-formelen ≥ må være
14. Graviditet/amming,
15. Ukontrollert massiv pleural effusjon eller massiv ascites,
16. Veiledning eller vergemål.

Arm A: Spesifikke eksklusjonskriterier for pasienter med BRCAness-profilen for å motta olaparib

1. Myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/DS)/akutt myeloid leukemi (AML),
2. Ute av stand til å svelge oralt administrert medisin og gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen,
3. Enhver tidligere behandling med PARP-hemmer, inkludert olaparib,
4. Samtidig bruk av kjente sterke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker,
5. Samtidig bruk av kjente sterke eller moderate CYP3A-induktorer.
6. Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
7. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT),
8. Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før start til studien (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable utenom 28 dager før studiebehandlingen,
9. Kjent overfølsomhet overfor hjelpestoffene i olaparib

Arm B/C: Spesifikke kriterier for pasienter uten BRCAness-profilen og med KRAS-mutasjon for å motta durvalumab:

1. Tidligere behandling med en av følgende immunkontrollpunkthemmere:

   anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-antigen 4 (CTLA-4) antistoff,

2. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene; erstatningsterapi anses som en form for systemisk behandling og er ikke et eksklusjonskriterium,
3. Enhver systemisk steroidbehandling uansett varighet av denne kortikoterapien,
4. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser

Arm B/C: Spesifikke eksklusjonskriterier for pasienter uten BRCAness-profil og med KRAS-muterte svulster for å motta selumetinib:

1. Hjertetilstander
2. Dokumentert tidligere historie med retinopati eller retinale lidelser som kjente oftalmologiske tilstander
3. Pasienter med andre betydelige abnormiteter ved oftalmisk undersøkelse (utført av en øyelege) bør diskuteres for potensiell uegnethet
4. Den siste palliative strålebehandlingsseansen innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen