T-DM1 联合或不联合 Abemaciclib 治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌

纳入标准：

• 预注册 - 纳入标准

• 同意对来自局部、区域或远处的乳腺癌组织进行核心活检，以强制确认 ER+/ER-、孕激素受体 (PR) 和 HER2 状态

  • 注意：如果存在单个病灶，则必须在对病灶进行活检后完成成像，并且必须从此图像中进行测量以根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 进行疾病评估，才能被视为符合本试验的条件
  • 注意：该研究需要为临床和研究目的进行新鲜的活检，而档案组织是不​​够的。 如果患者在参加试验之前在疾病进展时已经接受了活检，则仍需要进行额外的研究活检
• 无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌进展的影像学或组织学证据

• 以下其中一项必须为真：

  • 在使用包含紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的方案完成新辅助治疗期间或完成后 12 个月内进展/复发
  • 在使用包含紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的方案完成辅助治疗期间或完成辅助治疗后 12 个月内进展/复发
  • 在使用包含紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的方案进行转移治疗期间进展/复发
  • 接受辅助性 T-DM1 后进展/复发 > 12 个月

• 在任何疾病背景下总共接受过 1 或 2 次以下乳腺癌治疗

  • 单独化疗
  • 单独针对 HER2 的治疗
  • 化疗与 HER2 定向疗法
  • 注意：在任何疾病背景下接受过任何数量的既往内分泌治疗

• RECIST 标准定义的可测量疾病

  • 注：先前照射区域的肿瘤病变不被视为可测量的疾病。 仅通过体检可测量的疾病不符合条件
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS)：0 或 1
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%，由超声心动图或多门采集成像确定 =< 预注册前 21 天
• 能够吞咽口服药物
• 提供书面知情同意 =< 预注册前 28 天
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
• 愿意为相关研究提供强制性组织标本
• 随机化 - 纳入标准

• 根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 美国病理学家学会 (CAP) 指南对转移性 HER2 阳性乳腺癌进行局部组织学确认；必须申请以下其中一项

  • 3+ 通过免疫组织化学 (IHC)
  • 2+ 通过 IHC 和原位杂交 (ISH) 扩增

• 停用所有癌症疗法（化疗、放疗、免疫疗法和内分泌疗法），曲妥珠单抗除外，在骨髓抑制剂随机分组前 >= 21 天或非骨髓抑制剂随机分组前 >= 14 天

  • 注：所有残留毒性（脱发除外）应处于基线或 1 级（包括周围神经病变）
  • 注意：如果有指示，患者可以在随机化之前的任何时间开始使用 RANK-L 抑制剂（例如地诺单抗）的双膦酸盐治疗。 在开始研究治疗之前不需要洗脱期或治疗延迟
• 嗜中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L（在随机分组前 =< 14 天获得）
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3（在随机分组前 =< 14 天获得）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（在随机分组前 =< 14 天获得）
• 肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN)（在随机分组前 =< 14 天获得）
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（在随机分组前 =< 14 天获得）（已知的吉尔伯特综合征病例除外，其中允许 =< 2.0 x ULN 并且允许正常水平内的直接胆红素）

• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（在随机分组前 =< 14 天获得）

  • 注意：如果存在肝转移，AST 和 ALT =< 5 x ULN 是可以接受的
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR)/部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 X ULN 或者如果患者正在接受抗凝治疗并且 PT 或 PTT 在预期使用凝血剂的治疗范围内（获得 =< 14 天随机化之前）

• 妊娠试验阴性 =< 随机分组前 7 天，仅适用于有生育能力的人

  • 注意：育龄女性必须在第一次服用 T-DM1 +/- abemaciclib 后 7 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在治疗期间和最后一次服用后 6 个月内使用高效避孕方法T-DM1 +/- abemaciclib
  • 由于本试验中使用的疗法具有致畸作用，因此具有生育潜力的女性和男性应同意在参与本研究的整个过程中使用适当的节育方法。 适当的避孕方法包括禁欲、口服避孕药、植入性激素避孕药或双屏障法（隔膜加避孕套）。 在治疗期间必须使用避孕药，并在最后一次 T-DM1 +/- abemaciclib 治疗后持续至少 6 个月
  • 应报告母体暴露于 T-DM1+/- abemaciclib 期间发生妊娠病例，或男性患者的女性伴侣/配偶妊娠病例。 如果女性患者在开始 T-DM1 +/- abemaciclib 后确定怀孕，她必须立即停止治疗。 收集有关胎儿结局和母乳喂养的数据，用于监管报告和药物安全性评估
• 愿意为相关研究提供强制性血液标本

排除标准：

• 预注册 - 排除标准

• 以下任何先前疗法：

  • 手术 =< 预注册前 21 天
  • 化疗 =< 预注册前 21 天
  • 辐射 =< 预注册前 14 天
  • 注意：允许/免除此清洗期的单次放疗
  • 注意：必须完全从治疗的毒性中恢复，脱发或周围神经病变除外

• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估

  • 注意：示例包括间质性肺病、严重的静息呼吸困难或需要氧疗、涉及胃或小肠的大手术切除史、先前存在的克罗恩病或溃疡性结肠炎或先前存在的导致基线 2 级或更高级别腹泻的慢性病
• 免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性且目前正在接受与研究药物相互作用的抗逆转录病毒治疗的患者

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 持续或活动性感染
  • 症状性充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛
  • 心律失常
  • 或限制遵守学习要求的精神疾病/社交情况

• 以下任何一项 =< 预注册前 14 天：

  • 活动性细菌感染（需要静脉注射 [IV] 抗生素）
  • 真菌感染，
  • 可检测的病毒感染（例如已知的人类免疫缺陷病毒阳性或已知的活动性乙型或丙型肝炎）
• 接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物

• 其他活动性非乳腺恶性肿瘤 =< 预注册前 3 年

  • 例外情况：有癌症充分治疗史且复发风险极低（即 手术治疗的甲状腺乳头状癌、宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌）符合条件
  • 注意：如果有既往恶性肿瘤病史，则患者不得接受其他特定的抗肿瘤治疗

• 有以下任何一种情况的病史：

  • 心血管病因晕厥
  • 病理性室性心律失常（包括但不限于室性心动过速和室颤）
  • 心脏骤停
• 心肌梗死病史 =< 预注册前 6 个月或充血性心力衰竭需要对危及生命的室性心律失常进行持续维持治疗
• 之前接受过任何 CDK 4 和 CDK 6 抑制剂的治疗（例如 abemaciclib、ribociclib 或 palbociclib）或参加过任何治疗分配仍处于盲态的 CDK 4 和 CDK 6 抑制剂临床试验
• 接受活病毒疫苗 =< 预注册前 28 天
• 目前正在服用并且无法在预注册前停用中度或强效 CYP3A 或 CYP3A4 抑制剂和/或诱导剂药物

• 需要局部治疗的不稳定或新诊断的脑转移

  • 注意：允许稳定治疗的脑转移

    • 具体而言，允许中枢神经系统转移，前提是他们在预注册前 >= 12 周接受过治疗（即手术、放射和/或放射外科手术）并且具有稳定的神经功能，包括不需要药物来控制预注册前 >= 2 周的症状
  • 注意：患有已知软脑膜疾病的患者不符合条件
• 随机化 - 排除标准
• 根据 ASCO CAP 指南，无法提供转移性或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌的组织学确认

• 以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用未知：

  • 孕妇
  • 护理人员
  • 不愿采取适当避孕措施的有生育能力的人