T-DM1 med eller uden Abemaciclib til behandling af HER2-positiv metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• FØRREGISTRERING - INKLUSIONSKRITERIER

• Accepter at gennemgå en kernebiopsi af brystkræftvæv afledt fra et lokalt, regionalt eller fjernt sted for obligatorisk bekræftelse af ER+/ER-, progesteronreceptor (PR) og HER2-status

  • BEMÆRK: Hvis en enkelt læsion er til stede, skal billeddannelsen fuldføres, efter at læsionen er biopsieret, og målinger skal tages fra dette billede til sygdomsevaluering ved hjælp af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) for at blive betragtet som kvalificerede til dette forsøg
  • BEMÆRK: Undersøgelsen kræver en frisk biopsi til kliniske og forskningsmæssige formål, og arkivvæv er ikke tilstrækkeligt. Hvis patienten allerede har gennemgået en biopsi på tidspunktet for sygdomsprogression før tilmelding til forsøget, vil en yderligere forskningsbiopsi stadig være påkrævet
• Billeddannelse eller histologiske tegn på progression af ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft

• Et af følgende skal være sandt:

  • Progredieret/tilbagefaldt under eller inden for 12 måneder efter afsluttet neo-adjuverende behandling med et regime, der indeholder en taxan, trastuzumab og pertuzumab
  • Progredieret/tilbagefaldt under eller inden for 12 måneder efter afsluttet adjuverende behandling med et regime, der indeholder en taxan, trastuzumab og pertuzumab
  • Progredieret/tilbagefaldt under metastatisk behandling med et regime, der indeholder en taxan, trastuzumab og pertuzumab
  • Fremskridt/tilbagefald > 12 måneder efter modtagelse af adjuvans T-DM1

• I alt 1 eller 2 tidligere linjer af følgende brystkræftbehandlinger i enhver sygdomssituation

  • Kemoterapi alene
  • HER2-rettet behandling alene
  • Kemoterapi med HER2 rettet terapi
  • Bemærk: Et hvilket som helst antal tidligere linjer med endokrin terapi modtaget i enhver sygdomsindstilling

• Målbar sygdom som defineret af RECIST-kriterier

  • BEMÆRK: Tumorlæsioner i et tidligere bestrålet område betragtes ikke som målbar sygdom. Sygdom, der kun kan måles ved fysisk undersøgelse, er ikke berettiget
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS): 0 eller 1
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % som bestemt ved ekkokardiografi eller multipel-gated optagelsesbilleddannelse =< 21 dage før præregistrering
• I stand til at sluge oral medicin
• Giv skriftligt informeret samtykke =< 28 dage før forhåndsregistrering
• Vilje til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Vilje til at levere obligatoriske vævsprøver til korrelativ forskning
• RANDOMISERING - INKLUSIONSKRITERIER

• Lokal, histologisk bekræftelse af metastatisk HER2-positiv brystkræft ifølge American Society of Clinical Oncology (ASCO) College of American Pathologists (CAP) retningslinjer; et af følgende skal gælde

  • 3+ ved immunhistokemi (IHC)
  • 2+ ved IHC og in situ hybridisering (ISH) amplificeret

• Seponerede alle kræftbehandlinger (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi og endokrin terapi), undtagen trastuzumab, >= 21 dage før randomisering for myelosuppressive midler eller >= 14 dage før randomisering for ikke-myelosuppressive midler

  • BEMÆRK: Alle resterende toksiciteter (undtagen alopeci) skal være ved baseline eller grad 1 (inklusive perifer neuropati)
  • BEMÆRK: Hvis indiceret, kan patienter påbegynde behandling med bisfosfonater af RANK-L-hæmmere (f.eks. denosumab) når som helst før randomisering. Der kræves ingen udvaskningsperiode eller behandlingsforsinkelse før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L (opnået =< 14 dage før randomisering)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (opnået =< 14 dage før randomisering)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (opnået =< 14 dage før randomisering)
• Kreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 14 dage før randomisering)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (opnået =< 14 dage før randomisering) (undtagen i tilfælde af kendt Gilberts syndrom, hvor =< 2,0 x ULN er tilladt, og direkte bilirubin inden for normale niveauer er tilladt)

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (opnået =< 14 dage før randomisering)

  • BEMÆRK: Hvis levermetastaser er til stede, er ASAT og ALAT =< 5 x ULN acceptable
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR)/partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X ULN ELLER hvis patienten får antikoagulantbehandling, og PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af koagulanter (opnået =< 14 dage før randomisering)

• Negativ graviditetstest =< 7 dage før randomisering, kun for personer i den fødedygtige alder

  • BEMÆRK: En kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første dosis T-DM1 +/- abemaciclib og acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af T-DM1 +/- abemaciclib
  • Kvinder og mænd med reproduktionspotentiale bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode under hele deres deltagelse i denne undersøgelse på grund af det teratogene potentiale af den terapi, der anvendes i dette forsøg. Passende præventionsmetoder omfatter abstinens, orale præventionsmidler, implanterbare hormonelle præventionsmidler eller dobbeltbarrieremetode (membran plus kondom). Prævention skal anvendes i behandlingsperioden og fortsættes i mindst 6 måneder efter sidste dosis af behandling med T-DM1 +/- abemaciclib
  • Tilfælde af graviditet, der opstår under moderens eksponering for T-DM1+/- abemaciclib, eller tilfælde af graviditet hos kvindelige partnere/ægtefæller til mandlige patienter, bør rapporteres. Hvis en kvindelig patient er bestemt til at være gravid efter T-DM1 +/- abemaciclib-initiering, skal hun straks seponere behandlingen. Data om fosterudfald og amning skal indsamles til regulatorisk rapportering og lægemiddelsikkerhedsevaluering
• Vilje til at levere obligatoriske blodprøver til korrelativ forskning

Ekskluderingskriterier:

• FØRREGISTRERING - EXKLUSIONSKRITERIER

• Enhver af følgende tidligere behandlinger:

  • Operation =< 21 dage før præregistrering
  • Kemoterapi =< 21 dage før forhåndsregistrering
  • Stråling =< 14 dage før forhåndsregistrering
  • BEMÆRK: Enkeltfraktionsstrålebehandling er tilladt/undtaget fra denne udvaskningsperiode
  • BEMÆRK: Skal være helt kommet sig over terapiens toksiciteter, undtagen alopeci eller perifer neuropati

• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.

  • BEMÆRK: Eksempler omfatter interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, historie med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré
• Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV) og i øjeblikket modtager antiretroviral behandling, som interagerer med undersøgelseslægemidlet/-stofferne.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertearytmi
  • Eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav

• Enhver af følgende =< 14 dage før forhåndsregistrering:

  • Aktiv bakteriel infektion (kræver intravenøs [IV] antibiotika)
  • Svampeinfektion,
  • Påviselig viral infektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C)
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma

• Anden aktiv ikke-brystmalignitet =< 3 år før præregistreringer

  • UNDTAGELSER: Patienter med en anamnese med tilstrækkeligt behandlede kræftformer, der har meget lav risiko for tilbagefald (dvs. papillær skjoldbruskkirtelkræft behandlet med kirurgi, carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hudkræft) er berettiget
  • BEMÆRK: Hvis der er en historie med tidligere malignitet, må patienten ikke modtage anden specifik anti-neoplastisk behandling

• Historien om en af ​​følgende tilstande:

  • Synkope af kardiovaskulær ætiologi
  • Ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation)
  • Pludselig hjertestop
• Anamnese med myokardieinfarkt =< 6 måneder før præregistrering eller kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver brug af igangværende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier
• Modtaget forudgående behandling med en hvilken som helst CDK 4- og CDK 6-hæmmer (f.eks. abemaciclib, ribociclib eller palbociclib) eller deltaget i et hvilket som helst CDK 4- og CDK 6-hæmmer klinisk forsøg, hvor behandlingstildelingen stadig er blindet
• Modtaget levende virusvaccine =< 28 dage før præregistrering
• Tager i øjeblikket og er ude af stand til at afbryde medicin, der er moderate eller stærke hæmmere og/eller inducere af CYP3A eller CYP3A4 før præregistrering

• Ustabile eller nydiagnosticerede hjernemetastaser, der kræver lokal behandling

  • BEMÆRK: Stabile behandlede hjernemetastaser tilladt

    • Specifikt er metastaser i centralnervesystemet tilladt, forudsat at de er blevet behandlet (dvs. kirurgi, stråling og/eller strålekirurgi) >= 12 uger før præregistrering og har stabil neurologisk funktion, inklusive intet krav om medicin(er) for at kontrollere symptomer i >= 2 uger før forhåndsregistrering
  • BEMÆRK: Patienter med kendt leptomeningeal sygdom er ikke kvalificerede
• RANDOMISERING - UDELUKKELSESKRITERIER
• Ude af stand til at give histologisk bekræftelse af metastatisk eller lokalt fremskreden HER2-positiv brystkræft i henhold til ASCO CAP-retningslinjer

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravide personer
  • Sygeplejersker
  • Personer i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention