T-DM1 med eller utan Abemaciclib för behandling av HER2-positiv metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• FÖRANMÄLAN - INKLUSIONSKRITERIER

• Gå med på att genomgå en kärnbiopsi av bröstcancervävnad som härrör från en lokal, regional eller avlägsen plats för obligatorisk bekräftelse av ER+/ER-, progesteronreceptor (PR) och HER2-status

  • OBS: Om en enstaka lesion är närvarande måste avbildningen slutföras efter att lesionen har biopsierats och mätningar måste tas från denna bild för sjukdomsutvärdering genom Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) för att anses vara kvalificerade för denna prövning
  • OBS: Studien kräver en ny biopsi för kliniska och forskningsändamål och arkivvävnad räcker inte. Om patienten redan har genomgått en biopsi vid tidpunkten för sjukdomsprogression innan han registrerade sig för försöket, kommer en ytterligare forskningsbiopsi fortfarande att krävas
• Imaging eller histologiska bevis på progression av icke-opererbar lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer

• Något av följande måste vara sant:

  • Fortskridande/återfall under eller inom 12 månader efter avslutad neoadjuvant behandling med en regim som innehåller en taxan, trastuzumab och pertuzumab
  • Fortskridande/återfall under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvansbehandling med en regim som innehåller taxan, trastuzumab och pertuzumab
  • Framsteg/återfall under metastaserande behandling med en regim som innehåller en taxan, trastuzumab och pertuzumab
  • Progressiv/återfallande > 12 månader efter mottagande av adjuvans T-DM1

• Totalt 1 eller 2 tidigare rader av följande bröstcancerterapier i alla sjukdomsmiljöer

  • Enbart kemoterapi
  • Enbart HER2-riktad terapi
  • Kemoterapi med HER2-riktad terapi
  • Obs: Valfritt antal tidigare rader av endokrin terapi som mottagits i någon sjukdomsmiljö

• Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST-kriterier

  • OBS: Tumörskador i ett tidigare bestrålat område anses inte vara mätbar sjukdom. Sjukdom som är mätbar endast genom fysisk undersökning är inte berättigad
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS): 0 eller 1
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, bestämt genom ekokardiografi eller multipelstyrd insamlingsbild =< 21 dagar före förregistrering
• Kan svälja oral medicin
• Ge skriftligt informerat samtycke =< 28 dagar före förhandsregistrering
• Vilja att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)
• Vilja att tillhandahålla obligatoriska vävnadsprover för korrelativ forskning
• RANDOMISERING – INKLUSIONSKRITERIER

• Lokal, histologisk bekräftelse av metastaserad HER2-positiv bröstcancer enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO) College of American Pathologists (CAP) riktlinjer; något av följande måste gälla

  • 3+ av immunhistokemi (IHC)
  • 2+ av IHC och in situ hybridisering (ISH) amplifierad

• Avbröt all cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi och endokrin terapi), förutom trastuzumab, >= 21 dagar före randomisering för myelosuppressiva medel eller >= 14 dagar före randomisering för icke-myelosuppressiva medel

  • OBS: Alla kvarvarande toxiciteter (förutom alopeci) bör vara vid baslinjen eller grad 1 (inklusive perifer neuropati)
  • OBS: Om indikerat kan patienter påbörja behandling med bisfosfonater av RANK-L-hämmare (t.ex. denosumab) när som helst före randomisering. Ingen tvättperiod eller behandlingsfördröjning krävs innan studiebehandlingen påbörjas
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L (erhållet =< 14 dagar före randomisering)
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (erhållet =< 14 dagar före randomisering)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (erhållet =< 14 dagar före randomisering)
• Kreatinin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) (erhållen =< 14 dagar före randomisering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (erhållet =< 14 dagar före randomisering) (förutom i fall av känt Gilberts syndrom där =< 2,0 x ULN är tillåtet och direkt bilirubin inom normala nivåer tillåts)

• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN (erhållen =< 14 dagar före randomisering)

  • OBS: Om levermetastaser förekommer är ASAT och ALAT =< 5 x ULN acceptabla
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR)/partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 X ULN ELLER om patienten får antikoagulantbehandling och PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av koagulanter (erhållen =< 14 dagar före randomisering)

• Negativt graviditetstest =< 7 dagar före randomisering, endast för personer i fertil ålder

  • OBS: En kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första dosen av T-DM1 +/- abemaciclib och samtycka till att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av T-DM1 +/- abemaciclib
  • Kvinnor och män med reproduktionspotential bör gå med på att använda en lämplig preventivmetod under hela sitt deltagande i denna studie på grund av den teratogena potentialen hos den terapi som används i denna studie. Lämpliga metoder för preventivmedel inkluderar abstinens, orala preventivmedel, implanterbara hormonella preventivmedel eller dubbelbarriärmetod (diafragma plus kondom). Preventivmedel måste användas under behandlingsperioden och fortsätta i minst 6 månader efter den sista behandlingen med T-DM1 +/- abemaciclib
  • Fall av graviditet som inträffar under moderns exponeringar för T-DM1+/- abemaciclib, eller fall av graviditet hos kvinnliga partners/makar till manliga patienter, ska rapporteras. Om en kvinnlig patient bedöms vara gravid efter att T-DM1 +/- abemaciclib påbörjats, måste hon omedelbart avbryta behandlingen. Data om fosterutfall och amning ska samlas in för myndighetsrapportering och utvärdering av läkemedelssäkerhet
• Villighet att tillhandahålla obligatoriska blodprover för korrelativ forskning

Exklusions kriterier:

• FÖRREGISTRERING - EXCLUSIONSKRITERIER

• Någon av följande tidigare behandlingar:

  • Operation =< 21 dagar före förhandsregistrering
  • Kemoterapi =< 21 dagar före förhandsregistrering
  • Strålning =< 14 dagar före föranmälan
  • OBS: Strålbehandling med en fraktion är tillåten/undantagen från denna tvättperiod
  • OBS: Måste ha återhämtat sig helt från terapins toxicitet, förutom alopeci eller perifer neuropati

• Komorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna

  • OBS: Exempel inkluderar interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller som kräver syrgasbehandling, historia av större kirurgisk resektion som involverar mage eller tunntarm, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré
• Immunförsvagade patienter och patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) och som för närvarande får antiretroviral behandling som interagerar med studieläkemedlet/läkemedlen.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtarytmi
  • Eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav

• Något av följande =< 14 dagar före förhandsregistrering:

  • Aktiv bakteriell infektion (kräver intravenös [IV] antibiotika)
  • Svampinfektion,
  • Detekterbar virusinfektion (såsom känd positivitet med humant immunbristvirus eller med känd aktiv hepatit B eller C)
• Får något annat undersökningsmedel som kan anses vara en behandling för den primära neoplasmen

• Annan aktiv icke-bröstmalignitet =< 3 år före förhandsregistrering

  • UNDANTAG: Patienter med en historia av adekvat behandlade cancerformer som löper mycket låg risk för återfall (dvs. papillär sköldkörtelcancer behandlad med kirurgi, karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudcancer) är berättigade
  • OBS: Om det finns en historia av tidigare malignitet, får patienten inte få annan specifik antineoplastisk behandling

• Historik för något av följande tillstånd:

  • Synkope av kardiovaskulär etiologi
  • Ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer)
  • Plötsligt hjärtstopp
• Anamnes på hjärtinfarkt =< 6 månader före förhandsregistrering eller kronisk hjärtsvikt som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier
• Fick tidigare behandling med någon CDK 4- och CDK 6-hämmare (t.ex. abemaciclib, ribociclib eller palbociclib) eller deltagit i någon klinisk prövning av CDK 4 och CDK 6-hämmare där behandlingstilldelningen fortfarande är blind
• Fick levande virusvaccin =< 28 dagar före förhandsregistrering
• Tar för närvarande och kan inte avbryta mediciner som är måttliga eller starka hämmare och/eller inducerare av CYP3A eller CYP3A4 före förhandsregistrering

• Instabila eller nydiagnostiserade hjärnmetastaser som kräver lokal behandling

  • OBS: Stabila behandlade hjärnmetastaser tillåtna

    • Specifikt tillåts metastaser i centrala nervsystemet förutsatt att de har behandlats (d.v.s. kirurgi, strålning och/eller strålkirurgi) >= 12 veckor före förhandsregistrering och har stabil neurologisk funktion, inklusive inget krav på medicinering för att kontrollera symtom i >= 2 veckor före förhandsregistrering
  • OBS: Patienter med känd leptomeningeal sjukdom är inte berättigade
• RANDOMISERING – EXKLUSIONSKRITERIER
• Kan inte ge histologisk bekräftelse av metastaserad eller lokalt avancerad HER2-positiv bröstcancer enligt ASCO CAP-riktlinjer

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda under utveckling är okända:

  • Gravida personer
  • Vårdande personer
  • Personer i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel