T-DM1 mit oder ohne Abemaciclib zur Behandlung von HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• VORREGISTRIERUNG - EINSCHLUSSKRITERIEN

• Stimmen Sie zu, sich einer Kernbiopsie von Brustkrebsgewebe zu unterziehen, das von einer lokalen, regionalen oder entfernten Stelle stammt, um den ER+/ER-, Progesteronrezeptor (PR)- und HER2-Status obligatorisch zu bestätigen

  • HINWEIS: Wenn eine einzelne Läsion vorhanden ist, muss die Bildgebung abgeschlossen werden, nachdem die Läsion biopsiert wurde, und Messungen müssen von diesem Bild vorgenommen werden, damit die Krankheit anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) beurteilt werden kann, um für diese Studie geeignet zu sein
  • HINWEIS: Die Studie erfordert eine frische Biopsie für klinische und Forschungszwecke und Archivgewebe reicht nicht aus. Wenn der Patient zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression vor der Aufnahme in die Studie bereits einer Biopsie unterzogen wurde, ist dennoch eine zusätzliche Forschungsbiopsie erforderlich
• Bildgebender oder histologischer Nachweis des Fortschreitens eines inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebses

• Einer der folgenden Punkte muss wahr sein:

  • Fortschreiten/Rückfall während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung mit einem Regime, das ein Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab enthält
  • Fortschreiten/Rückfall während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Behandlung mit einem Regime, das ein Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab enthält
  • Fortschreiten/Rückfall während der Behandlung von Metastasen mit einem Regime, das ein Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab enthält
  • Fortschreiten/Rückfall > 12 Monate nach Erhalt von adjuvantem T-DM1

• Insgesamt 1 oder 2 vorherige Linien der folgenden Brustkrebstherapien in jeder Krankheitssituation

  • Chemotherapie allein
  • HER2-gerichtete Therapie allein
  • Chemotherapie mit HER2-gerichteter Therapie
  • Hinweis: Eine beliebige Anzahl früherer endokriner Therapien, die in einem beliebigen Krankheitsumfeld erhalten wurden

• Messbare Krankheit gemäß RECIST-Kriterien

  • HINWEIS: Tumorläsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten nicht als messbare Erkrankung. Krankheiten, die nur durch körperliche Untersuchung messbar sind, sind nicht förderfähig
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 oder 1
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, bestimmt durch Echokardiographie oder Multiple-Gated Acquisition Imaging = < 21 Tage vor der Vorregistrierung
• Kann orale Medikamente schlucken
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab = < 28 Tage vor der Vorregistrierung
• Bereitschaft zur Rückkehr an die aufnehmende Institution zur Nachsorge (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Gewebeproben für die korrelative Forschung
• RANDOMISIERUNG - EINSCHLUSSKRITERIEN

• Lokale, histologische Bestätigung von metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs gemäß den Richtlinien des College of American Pathologists (CAP) der American Society of Clinical Oncology (ASCO); einer der folgenden Punkte muss zutreffen

  • 3+ durch Immunhistochemie (IHC)
  • 2+ durch IHC und In-situ-Hybridisierung (ISH) amplifiziert

• Abbruch aller Krebstherapien (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie und endokrine Therapie), außer Trastuzumab, >= 21 Tage vor der Randomisierung für myelosuppressive Wirkstoffe oder >= 14 Tage vor der Randomisierung für nicht-myelosuppressive Wirkstoffe

  • HINWEIS: Alle Resttoxizitäten (außer Alopezie) sollten zu Studienbeginn oder Grad 1 sein (einschließlich peripherer Neuropathie).
  • HINWEIS: Falls angezeigt, können Patienten die Behandlung mit Bisphosphonaten von RANK-L-Inhibitoren (z. B. Denosumab) jederzeit vor der Randomisierung beginnen. Vor Beginn der Studienbehandlung ist keine Auswaschphase oder Behandlungsverzögerung erforderlich
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L (erhalten =< 14 Tage vor Randomisierung)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (erhalten =< 14 Tage vor Randomisierung)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (erhalten =< 14 Tage vor Randomisierung)
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (erhalten = < 14 Tage vor Randomisierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (erhalten = < 14 Tage vor der Randomisierung) (außer in Fällen mit bekanntem Gilbert-Syndrom, bei denen = < 2,0 x ULN zulässig ist und direktes Bilirubin innerhalb normaler Werte zulässig ist)

• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (erhalten = < 14 Tage vor der Randomisierung)

  • HINWEIS: Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, sind AST und ALT = < 5 x ULN akzeptabel
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN ODER wenn der Patient eine Antikoagulanzientherapie erhält und PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Gerinnungsmitteln liegt (erhalten = < 14 Tage vor Randomisierung)

• Negativer Schwangerschaftstest = < 7 Tage vor der Randomisierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter

  • HINWEIS: Eine Frau im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von T-DM1 +/- Abemaciclib einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden von T-DM1 +/- Abemaciclib
  • Aufgrund des teratogenen Potenzials der in dieser Studie verwendeten Therapie sollten sich Frauen und Männer im gebärfähigen Alter bereit erklären, während ihrer gesamten Teilnahme an dieser Studie eine geeignete Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Geeignete Methoden der Empfängnisverhütung sind Abstinenz, orale Kontrazeptiva, implantierbare hormonelle Kontrazeptiva oder die Methode der doppelten Barriere (Diaphragma plus Kondom). Die Empfängnisverhütung muss während des Behandlungszeitraums angewendet und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung mit T-DM1 +/- Abemaciclib fortgesetzt werden
  • Fälle von Schwangerschaften, die während einer mütterlichen Exposition gegenüber T-DM1+/- Abemaciclib auftreten, oder Fälle von Schwangerschaften bei Partnerinnen/Ehegatten männlicher Patienten sollten gemeldet werden. Wenn bei einer Patientin nach Beginn der Behandlung mit T-DM1 +/- Abemaciclib festgestellt wird, dass sie schwanger ist, muss sie die Behandlung sofort abbrechen. Daten zum fetalen Outcome und zum Stillen sind für die behördliche Berichterstattung und die Bewertung der Arzneimittelsicherheit zu erheben
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Blutproben für korrelative Forschung

Ausschlusskriterien:

• VORREGISTRIERUNG - AUSSCHLUSSKRITERIEN

• Eine der folgenden Vortherapien:

  • Operation =< 21 Tage vor der Voranmeldung
  • Chemotherapie = < 21 Tage vor der Vorregistrierung
  • Bestrahlung =< 14 Tage vor der Voranmeldung
  • HINWEIS: Einzelfraktions-Strahlentherapie ist erlaubt/von dieser Auswaschphase ausgenommen
  • HINWEIS: Muss sich vollständig von den Toxizitäten der Therapie erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie

• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden

  • HINWEIS: Beispiele hierfür sind interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe im Ruhezustand oder Bedarf an Sauerstofftherapie, größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Anamnese, vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt
• Immungeschwächte Patienten und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten, die mit dem/den Studienmedikament(en) interagiert

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • Oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden

• Eines der folgenden =< 14 Tage vor der Vorregistrierung:

  • Aktive bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika)
  • Pilzinfektion,
  • Nachweisbare Virusinfektion (z. B. bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus oder mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C)
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde

• Andere aktive Nicht-Mammakarzinome = < 3 Jahre vor der Vorregistrierung

  • AUSNAHMEN: Patienten mit einer Vorgeschichte angemessen behandelter Krebserkrankungen mit sehr geringem Rückfallrisiko (d. h. chirurgisch behandelter papillärer Schilddrüsenkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, heller Hautkrebs) sind förderfähig
  • HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, darf der Patient keine andere spezifische antineoplastische Behandlung erhalten

• Geschichte einer der folgenden Bedingungen:

  • Synkope der kardiovaskulären Ätiologie
  • Ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern)
  • Plötzlichen Herzstillstand
• Myokardinfarkt in der Vorgeschichte = < 6 Monate vor der Vorregistrierung oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien erfordert
• Vorbehandlung mit einem CDK 4- und CDK 6-Inhibitor (z. Abemaciclib, Ribociclib oder Palbociclib) oder an einer klinischen Studie zu CDK-4- und CDK-6-Inhibitoren teilgenommen haben, für die die Behandlungszuweisung noch verblindet ist
• Erhaltener Lebendvirusimpfstoff =< 28 Tage vor der Vorregistrierung
• Derzeit Medikamente einnehmen und nicht absetzen können, die mäßige oder starke Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP3A oder CYP3A4 vor der Vorregistrierung sind

• Instabile oder neu diagnostizierte Hirnmetastasen, die eine lokale Behandlung erfordern

  • HINWEIS: Stabil behandelte Hirnmetastasen erlaubt

    • Insbesondere sind Metastasen des Zentralnervensystems zulässig, sofern sie >= 12 Wochen vor der Vorregistrierung behandelt wurden (d. h. Operation, Bestrahlung und/oder Radiochirurgie) und eine stabile neurologische Funktion aufweisen, einschließlich der Notwendigkeit, Medikamente zur Kontrolle einzunehmen Symptome für >= 2 Wochen vor der Vorregistrierung
  • HINWEIS: Patienten mit bekannter leptomeningealer Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt
• RANDOMISIERUNG - AUSSCHLUSSKRITERIEN
• Histologische Bestätigung von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs gemäß ASCO CAP-Richtlinien nicht möglich

• Eines der Folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere
  • Pflegende Personen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden