T-DM1 с абемациклибом или без него для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы

Критерии включения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ - КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

• Согласитесь пройти основную биопсию ткани рака молочной железы, полученной из местного, регионарного или удаленного участка, для обязательного подтверждения статуса ER + / ER-, рецептора прогестерона (PR) и HER2.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если присутствует одно поражение, визуализация должна быть завершена после биопсии поражения, и измерения должны быть выполнены на этом изображении для оценки заболевания по критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST), чтобы считаться подходящим для этого испытания.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Для исследования требуется свежая биопсия для клинических и исследовательских целей, а архивной ткани недостаточно. Если пациент уже прошел биопсию во время прогрессирования заболевания до включения в исследование, все равно потребуется дополнительная исследовательская биопсия.
• Визуализирующие или гистологические доказательства прогрессирования нерезектабельного местно-распространенного или метастатического рака молочной железы

• Одно из следующего должно быть правдой:

  • Прогрессирование/рецидив во время или в течение 12 месяцев после завершения неоадъювантного лечения по схеме, содержащей таксан, трастузумаб и пертузумаб
  • Прогрессирование/рецидив во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии по схеме, содержащей таксан, трастузумаб и пертузумаб
  • Прогрессирование/рецидив во время метастатического лечения по схеме, содержащей таксан, трастузумаб и пертузумаб
  • Прогрессирование/рецидив > 12 месяцев после введения адъюванта T-DM1

• В общей сложности 1 или 2 предшествующие линии следующих методов лечения рака молочной железы при любом заболевании

  • Только химиотерапия
  • Только HER2-направленная терапия
  • Химиотерапия с направленной терапией HER2
  • Примечание. Любое количество ранее проведенных линий эндокринной терапии при любом заболевании.

• Поддающееся измерению заболевание согласно критериям RECIST

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Опухолевые поражения в ранее облученной области не считаются измеримым заболеванием. Заболевание, которое можно измерить только при физическом осмотре, не подходит.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS): 0 или 1
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50 % по данным эхокардиографии или мультистрочной визуализации = < 21 дня до предварительной регистрации
• Способен проглотить пероральное лекарство
• Предоставить письменное информированное согласие = < 28 дней до предварительной регистрации
• Готовность вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
• Готовность предоставить обязательные образцы тканей для коррелятивного исследования
• РАНДОМИЗАЦИЯ - КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

• Локальное гистологическое подтверждение метастатического HER2-положительного рака молочной железы в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) Колледжа американских патологов (CAP); должно применяться одно из следующего

  • 3+ по иммуногистохимии (ИГХ)
  • 2+ с помощью IHC и гибридизации in situ (ISH), амплифицированной

• Прекращены все методы лечения рака (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия и эндокринная терапия), кроме трастузумаба, >= 21 день до рандомизации для миелосупрессивных агентов или >= 14 дней до рандомизации для немиелосупрессивных агентов

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Все остаточные явления токсичности (кроме алопеции) должны быть на исходном уровне или на уровне 1 (включая периферическую невропатию).
  • ПРИМЕЧАНИЕ. При наличии показаний пациенты могут начать лечение бисфосфонатами ингибиторов RANK-L (например, деносумаб) в любое время до рандомизации. Перед началом исследуемого лечения не требуется период вымывания или отсрочки лечения.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л (получено =< 14 дней до рандомизации)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (получено =< 14 дней до рандомизации)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (получено =< 14 дней до рандомизации)
• Креатинин = < 1,5 X верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 14 дней до рандомизации)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (получено = < 14 дней до рандомизации) (за исключением случаев известного синдрома Жильбера, когда допускается значение = < 2,0 x ВГН и прямой билирубин в пределах нормы)

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (получено = < 14 дней до рандомизации)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. При наличии метастазов в печени допустимы значения АСТ и АЛТ < 5 x ВГН.
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 X ВГН ИЛИ, если пациент получает антикоагулянтную терапию и ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования коагулянтов (получено = < 14 дней до рандомизации)

• Отрицательный тест на беременность = < 7 дней до рандомизации, только для лиц детородного возраста

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после первой дозы T-DM1 +/- абемациклиба и согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы. T-DM1 +/- абемациклиб
  • Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование соответствующего метода контроля над рождаемостью на протяжении всего периода их участия в этом исследовании из-за тератогенного потенциала терапии, используемой в этом исследовании. Соответствующие методы контроля рождаемости включают воздержание, оральные контрацептивы, имплантируемые гормональные контрацептивы или метод двойного барьера (диафрагма плюс презерватив). Противозачаточные средства необходимо использовать в течение периода лечения и продолжать не менее 6 месяцев после последней дозы лечения T-DM1 +/- абемациклибом.
  • Следует сообщать о случаях беременности, возникших во время воздействия на мать абемациклиба T-DM1+/-, или о случаях беременности у женщин-партнеров/супруг пациентов-мужчин. Если у пациентки установлено, что она беременна после начала лечения T-DM1 +/- абемациклибом, она должна немедленно прекратить лечение. Данные о исходах для плода и грудном вскармливании должны быть собраны для нормативной отчетности и оценки безопасности лекарств.
• Готовность предоставить обязательные образцы крови для коррелятивных исследований

Критерий исключения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ - КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• Любая из следующих предшествующих терапий:

  • Хирургия = < 21 дней до предварительной регистрации
  • Химиотерапия =< 21 дня до предварительной регистрации
  • Облучение =< 14 дней до предварительной регистрации
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Однофракционная лучевая терапия разрешена/исключена из этого периода вымывания.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Должен полностью восстановиться после токсичности терапии, за исключением алопеции или периферической невропатии.

• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Примеры включают интерстициальное заболевание легких, тяжелую одышку в покое или требующую оксигенотерапии, обширную хирургическую резекцию желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшую болезнь Крона или язвенный колит или существовавшее ранее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты, которые, как известно, являются положительными по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и в настоящее время получают антиретровирусную терапию, которая взаимодействует с исследуемым препаратом (препаратами)

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Аритмия сердца
  • Или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.

• Любое из следующего =< 14 дней до предварительной регистрации:

  • Активная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков)
  • Грибковая инфекция,
  • Выявляемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C)
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.

• Другое активное злокачественное новообразование молочной железы = < 3 лет до предварительной регистрации

  • ИСКЛЮЧЕНИЕ: Пациенты с адекватно леченными раковыми заболеваниями в анамнезе с очень низким риском рецидива (т.е. папиллярный рак щитовидной железы, леченный хирургическим путем, карцинома in situ шейки матки, немеланомный рак кожи)
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, пациент не должен получать другое специфическое противоопухолевое лечение.

• История любого из следующих условий:

  • Синкопе сердечно-сосудистой этиологии
  • Желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков)
  • Внезапная остановка сердца
• Инфаркт миокарда в анамнезе = < 6 месяцев до предварительной регистрации или застойная сердечная недостаточность, требующая применения постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях
• Получил предварительное лечение любым ингибитором CDK 4 и CDK 6 (например, абемациклиб, рибоциклиб или палбоциклиб) или участвовал в любом клиническом исследовании ингибиторов CDK 4 и CDK 6, для которого назначение лечения все еще остается слепым
• Получена вакцина против живого вируса =< 28 дней до предварительной регистрации
• В настоящее время принимает и не может прекратить прием препаратов, которые являются умеренными или сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A или CYP3A4 до предварительной регистрации

• Нестабильные или недавно диагностированные метастазы в головной мозг, требующие местного лечения

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешены стабильные метастазы в головной мозг.

    • В частности, метастазы в центральную нервную систему допускаются при условии, что они прошли лечение (т. е. хирургическое, лучевое и/или радиохирургическое) >= 12 недель до предварительной регистрации и имеют стабильную неврологическую функцию, включая отсутствие необходимости в лекарствах для контроля симптомы в течение >= 2 недель до предварительной регистрации
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с известным лептоменингеальным заболеванием не подходят.
• РАНДОМИЗАЦИЯ - КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ
• Невозможно предоставить гистологическое подтверждение метастатического или местно-распространенного HER2-положительного рака молочной железы в соответствии с рекомендациями ASCO CAP.

• Любое из следующего, поскольку в данном исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

  • Беременные
  • Уход за больными
  • Лица детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию