T-DM1 com ou sem abemaciclibe para o tratamento de câncer de mama metastático HER2-positivo

Critério de inclusão:

• PRÉ-INSCRIÇÃO - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

• Concordar em se submeter a uma biópsia central de tecido de câncer de mama derivado de um local, região ou local distante para confirmação obrigatória de ER+/ER-, receptor de progesterona (PR) e status HER2

  • NOTA: Se uma única lesão estiver presente, a imagem deve ser concluída após a biópsia da lesão e as medições devem ser feitas a partir desta imagem para avaliação da doença por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) para ser considerado elegível para este estudo
  • NOTA: O estudo requer uma nova biópsia para fins clínicos e de pesquisa e o tecido de arquivo não é suficiente. Se o paciente já foi submetido a uma biópsia no momento da progressão da doença antes de se inscrever no estudo, uma biópsia de pesquisa adicional ainda será necessária
• Evidências de imagem ou histológicas de progressão de câncer de mama localmente avançado ou metastático irressecável

• Uma das seguintes opções deve ser verdadeira:

  • Progrediu/recaiu durante ou dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento neoadjuvante com um regime contendo taxano, trastuzumabe e pertuzumabe
  • Progrediu/recaiu durante ou dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento adjuvante com um regime contendo taxano, trastuzumabe e pertuzumabe
  • Progrediu/recaiu durante o tratamento metastático com um regime contendo taxano, trastuzumab e pertuzumab
  • Progressão/recaída > 12 meses após o recebimento de T-DM1 adjuvante

• Um total de 1 ou 2 linhas anteriores das seguintes terapias de câncer de mama em qualquer situação de doença

  • Quimioterapia sozinha
  • Terapia dirigida por HER2 sozinha
  • Quimioterapia com terapia dirigida por HER2
  • Nota: Qualquer número de linhas anteriores de terapia endócrina recebidas em qualquer cenário de doença

• Doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST

  • NOTA: As lesões tumorais em uma área previamente irradiada não são consideradas doenças mensuráveis. Doença mensurável apenas por exame físico não é elegível
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 ou 1
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% conforme determinado por ecocardiografia ou imagem de aquisição múltipla =< 21 dias antes do pré-registro
• Capaz de engolir medicação oral
• Fornecer consentimento informado por escrito = < 28 dias antes do pré-registro
• Vontade de retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Disposição para fornecer amostras de tecido obrigatórias para pesquisa correlativa
• RANDOMIZAÇÃO - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

• Confirmação histológica local de câncer de mama HER2-positivo metastático de acordo com as diretrizes do American Society of Clinical Oncology (ASCO) College of American Pathologists (CAP); um dos seguintes deve ser aplicado

  • 3+ por imuno-histoquímica (IHC)
  • 2+ por IHC e hibridização in situ (ISH) amplificada

• Descontinuou todas as terapias contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e terapia endócrina), exceto trastuzumabe, >= 21 dias antes da randomização para agentes mielossupressores ou >= 14 dias antes da randomização para agentes não mielossupressores

  • NOTA: Todas as toxicidades residuais (exceto alopecia) devem estar na linha de base ou grau 1 (incluindo neuropatia periférica)
  • NOTA: Se indicado, os pacientes podem iniciar o tratamento com bisfosfonatos de inibidores de RANK-L (por exemplo, denosumabe) a qualquer momento antes da randomização. Nenhum período de washout ou atraso no tratamento é necessário antes de iniciar o tratamento do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (obtido =< 14 dias antes da randomização)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtida =< 14 dias antes da randomização)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (obtida =< 14 dias antes da randomização)
• Creatinina =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (obtido =< 14 dias antes da randomização)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (obtida =< 14 dias antes da randomização) (exceto em casos de síndrome de Gilbert conhecida, onde =< 2,0 x LSN é permitido e bilirrubina direta dentro dos níveis normais é permitida)

• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (obtido =< 14 dias antes da randomização)

  • NOTA: Se houver metástases hepáticas, AST e ALT =< 5 x LSN são aceitáveis
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 X LSN OU se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante e PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de coagulantes (obtido =< 14 dias antes da randomização)

• Teste de gravidez negativo = < 7 dias antes da randomização, apenas para pessoas com potencial para engravidar

  • NOTA: Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira dose de T-DM1 +/- abemaciclibe e concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de T-DM1 +/- abemaciclibe
  • Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método apropriado de controle de natalidade ao longo de sua participação neste estudo devido ao potencial teratogênico da terapia utilizada neste estudo. Métodos apropriados de controle de natalidade incluem abstinência, contraceptivos orais, contraceptivos hormonais implantáveis ​​ou método de barreira dupla (diafragma mais preservativo). O controle de natalidade deve ser usado durante o período de tratamento e continuado por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento com T-DM1 +/- abemaciclibe
  • Casos de gravidez que ocorram durante exposições maternas a T-DM1+/- abemaciclibe, ou casos de gravidez em parceiras/cônjuges de pacientes do sexo masculino, devem ser relatados. Se for determinado que uma paciente está grávida após o início de T-DM1 +/- abemaciclibe, ela deve descontinuar o tratamento imediatamente. Os dados sobre o resultado fetal e a amamentação devem ser coletados para relatórios regulatórios e avaliação da segurança do medicamento
• Disposição para fornecer amostras de sangue obrigatórias para pesquisa correlativa

Critério de exclusão:

• PRÉ-INSCRIÇÃO - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

  • Cirurgia =< 21 dias antes do pré-cadastro
  • Quimioterapia =< 21 dias antes da pré-inscrição
  • Radiação =< 14 dias antes da pré-inscrição
  • NOTA: A radioterapia de fração única é permitida/isenta deste período de washout
  • NOTA: Deve ter se recuperado totalmente das toxicidades da terapia, exceto para alopecia ou neuropatia periférica

• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos

  • NOTA: Os exemplos incluem doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em grau 2 de linha de base ou diarreia superior
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral que interage com o(s) medicamento(s) do estudo

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca
  • Ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Qualquer um dos seguintes =< 14 dias antes do pré-registo:

  • Infecção bacteriana ativa (requer antibióticos intravenosos [IV])
  • Infecção fúngica,
  • Infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida)
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária

• Outra malignidade ativa não mamária = < 3 anos antes dos pré-registros

  • EXCEÇÕES: Pacientes com histórico de câncer tratado adequadamente com risco muito baixo de recorrência (ou seja, câncer papilífero de tireoide tratado com cirurgia, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de pele não melanoma) são elegíveis
  • NOTA: Se houver história de malignidade prévia, o paciente não deve estar recebendo outro tratamento antineoplásico específico

• Histórico de qualquer uma das seguintes condições:

  • Síncope de etiologia cardiovascular
  • Arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular)
  • Parada cardíaca súbita
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses antes do pré-registro ou insuficiência cardíaca congestiva exigindo uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida
• Recebeu tratamento anterior com qualquer inibidor de CDK 4 e CDK 6 (por exemplo, abemaciclibe, ribociclibe ou palbociclibe) ou participou de qualquer ensaio clínico de inibidor de CDK 4 e CDK 6 para o qual a atribuição de tratamento ainda é cega
• Recebeu vacina de vírus vivo =< 28 dias antes do pré-registro
• Atualmente tomando e incapaz de descontinuar medicamentos que são inibidores moderados ou fortes e/ou indutores de CYP3A ou CYP3A4 antes do pré-registro

• Metástases cerebrais instáveis ​​ou recém-diagnosticadas que requerem tratamento local

  • NOTA: Metástases cerebrais tratadas estáveis ​​são permitidas

    • Especificamente, as metástases do sistema nervoso central são permitidas desde que tenham sido tratadas (ou seja, cirurgia, radiação e/ou radiocirurgia) >= 12 semanas antes do pré-registro e tenham função neurológica estável, sem necessidade de medicação(ões) para controlar sintomas por >= 2 semanas antes do pré-registro
  • NOTA: Pacientes com doença leptomeníngea conhecida não são elegíveis
• RANDOMIZAÇÃO - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
• Incapaz de fornecer confirmação histológica de câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado de acordo com as diretrizes ASCO CAP

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • pessoas grávidas
  • Pessoas de enfermagem
  • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados