雾化 Rt-PA 治疗 COVID-19 引起的 ARDS (PACA)

这是 COVID-19 ARDS 患者雾化 rt-PA 的 II 期、开放标签、单中心、不受控制、重复给药的先导试验。

该研究将招募需要 IMV 或 NIV 的患者。 将向符合条件的患者（或者如果患者缺乏行为能力，则为其法定代表）提供信息表并征得知情同意。 资格将通过常规临床评估进行评估，这可能是在同意之前完成的。 唯一的例外是妊娠试验（血液或尿液），以及可能没有按照常规护理进行的任何评估。 这些必须在同意后进行，并且所有筛选评估必须在使用 rt-PA 给药前的 24 小时内完成。

除了 SOC 之外，前 12 名同意的患者还将接受雾化 rt-PA。 作为观察组，接受标准护理的匹配历史对照也以每 1 名治疗组患者 2 名对照的比例招募，以确保任何变化不完全是由于疾病解决。 在治疗组中，6 名患者将接受 IMV，另外 6 名患者将接受 NIV。 这构成了队列 1。

对于 rt-PA 组的患者，将每 6 小时给予 10 mg 溶解在 5 ml 稀释剂中的 rt-PA，持续 3 天（随后的修正延长至 14 天）。 不允许修改剂量。 将通过监测动脉血氧饱和度来评估疗效。

随着 2021 年初的第二次激增，队列 2 的目标是在此期间招募更多患者，以提供更多有关 rtPA 安全性的数据。 将收集更少的时间点，这将允许更快速的招募，同时不影响安全监测。 将使用更灵活的 rtPA 给药方案。 使用 IMV 的患者将每天服用 60mg，分三剂，持续 14 天，NIV 患者每天服用 60mg，分 3 剂，持续两天，随后 12 天每天服用 40mg，分两次。 队列 2 总共将招募 30 名患者，目标是招募至少 10 名 IMV 患者和 10 名接受无创氧气支持的患者。

将通过评估出血事件的发生率和严重程度以及监测血浆纤维蛋白原水平和常规凝血参数来进行安全监测。 将采集更多样本用于潜在生物标志物的探索性评估，包括（但不限于）PAI-1、α2 抗纤溶酶和一系列炎性细胞因子和凝血蛋白。 所有其他监控将根据 SOC 进行。

从治疗阶段结束（第 14 天后）起，将根据 SOC 对患者进行为期 28 天的随访，从第一次服用 rtPA 之日起。

具有统计功效的随机对照试验 (RCT) 将是确定获益程度和对总体生存影响的理想选择，并且是 ARDS 患者的典型设计。 虽然有关于雾化 rt-PA 的安全性的临床数据，但在这种临床情况下没有临床数据以方便进行样本量计算。 有来自使用另一种纤维蛋白溶解剂的小型 RCT 的数据，但剂量不可比。 当患者被随机分配不接受任何治疗时，这就排除了参与其他可能降低死亡率风险的干预研究。 最近的数字表明接受 IMV 的患者死亡率为 50%，死亡率为 50%。 目前，根据我们对疾病病理生理学基础的理解，正在共同努力引入多种疗法。 此外，如果该试点研究显示对一部分患者有显着影响，则有理由推进到具有统计学意义的随机对照试验。 如果 PaO2/FiO2 评估的主要药物不良反应或氧合作用有轻微改善，则通过更大规模的随机对照研究获得的收益微乎其微。

尽管在潜在炎症的情况下使用雾化 rt-PA 有丰富的经验，但仍包括安全措施。 第一位和第二位患者之间将保持 24 小时的间隔。 在 24 小时，如果患者 1 没有大肺出血的证据表明肺泡纤维蛋白溶解加剧，并且没有纤维蛋白原减少超过 50% 的证据表明全身吸收，则将对第二名患者进行给药。 将对两名患者进行 72 小时的大肺出血评估，如果没有发现出血，则在由研究人员组成的试验管理小组审查安全数据后，可以招募队列的其余成员。 如果对数据有任何疑虑，将提交给 DMC 进行审查。 如果安全性是可接受的，则 rt-PA 组中第三名和后续患者的给药将恢复，患者之间不需要间隔。

疗效将描述为在治疗开始后第 5 天和第 7 天评估的 PaO2/FiO2（或 SaO2/FiO2）比率的相对改善。

将设立一个数据监测委员会 (DMC) 来审查试验中的安全数据以及最终研究结果，并根据收集到的安全性和有效性数据就从试点研究进展到随机对照试验提出建议。 DMC 将每周收到有关出血并发症（主要和次要）以及纤维蛋白原水平的报告。 如果患者在任何时候发生严重肺出血，将停止患者的进一步给药，并在恢复给药前安排临时 DMC 审查（参见第 12.2 节数据监测委员会）。