Forstøvet Rt-PA til ARDS på grund af COVID-19 (PACA)

Dette er et fase II, åbent, enkeltcenter, ukontrolleret, gentagen dosis, pilotforsøg med forstøvet rt-PA hos patienter med COVID-19 ARDS.

Undersøgelsen vil rekruttere patienter, der kræver enten IMV eller NIV. Berettigede patienter (eller hvis patienter mangler kapacitet, deres juridiske repræsentant) vil blive forsynet med et informationsark, og der vil blive anmodet om informeret samtykke. Berettigelse vil blive vurderet via rutinemæssige kliniske vurderinger, som kan være foretaget før samtykke. De eneste undtagelser er en graviditetstest (blod eller urin) og muligvis eventuelle vurderinger, der ikke er foretaget i henhold til rutinemæssig behandling. Disse skal ske efter samtykke, og alle screeningsvurderinger skal være foretaget i løbet af 24-timers perioden før dosering med rt-PA.

De første 12 patienter med samtykke vil modtage forstøvet rt-PA ud over SOC. Som en observationsarm blev matchede historiske kontroller, der modtog standardbehandling, også rekrutteret i et forhold på 2 kontroller til hver 1 behandlingsarmpatient for at sikre, at eventuelle ændringer ikke udelukkende skyldes sygdomsopløsning. I behandlingsgruppen vil 6 patienter modtage IMV og yderligere seks vil modtage NIV. Dette udgjorde kohorte 1.

Til patienter i rt-PA-gruppen vil der blive givet 10 mg rt-PA opløst i 5 ml fortyndingsmiddel hver 6. time i 3 dage (dette blev forlænget til 14 dage med en efterfølgende ændring). Dosisændringer vil ikke være tilladt. Effektiviteten vil blive vurderet ved overvågning af arteriel iltmætning.

Med en anden stigning på vej i begyndelsen af ​​2021, vil kohorte 2 sigte mod at rekruttere flere patienter i denne periode for at give flere data om sikkerheden ved rtPA. Der vil blive indsamlet færre tidspunkter, hvilket vil give mulighed for hurtigere rekruttering og samtidig ikke gå på kompromis med sikkerhedsovervågningen. Et mere fleksibelt doseringsregime for rtPA vil blive brugt. Patienter på IMV vil modtage 60 mg dagligt over tre doser i 14 dage, NIV-patienter vil modtage 60 mg dagligt i over 3 doser i to dage, efterfulgt af 12 dage, der modtager 40 mg dagligt over to doser. 30 patienter vil blive rekrutteret til kohorte 2 i alt, med et mål om at rekruttere minimum 10 IMV-patienter og 10 patienter på non-invasiv iltstøtte.

Sikkerhedsovervågning vil blive udført ved vurdering af forekomsten og sværhedsgraden af ​​blødningshændelser og ved overvågning af plasmafibrinogenniveauer og rutinemæssige koagulationsparametre. Yderligere prøver vil blive udtaget til eksplorativ vurdering af potentielle biomarkører, herunder (men ikke begrænset til) PAI-1, alpha 2 antiplasmin og en række inflammatoriske cytokiner og koagulationsproteiner. Al anden overvågning vil blive udført i henhold til SOC.

Fra slutningen af ​​behandlingsfasen (efter dag 14) vil patienter blive fulgt op i overensstemmelse med SOC i 28 dage fra dagen for første dosis af rtPA.

Et statistisk drevet randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) ville være ideelt til at definere størrelsen af ​​fordele og indvirkning på den samlede overlevelse og er det typiske design hos patienter med ARDS. Selv om der er kliniske data om sikkerheden af ​​forstøvet rt-PA, men der er ingen kliniske data i denne kliniske tilstand for at lette en prøvestørrelsesberegning. Der er data fra en lille RCT, der har brugt et andet fibrinolytisk middel, men doserne er ikke sammenlignelige. Når en patient er randomiseret til ingen behandling, udelukker dette deltagelse i andre interventionelle undersøgelser, som kan mindske risikoen for dødelighed. De seneste tal tyder på en dødelighed på 50 % hos patienter, der får IMV, og der er 50 % dødelighed. I øjeblikket er der en fælles indsats for at introducere flere terapier baseret på vores forståelse af det patofysiologiske grundlag for lidelse. Yderligere, hvis denne pilotundersøgelse viser signifikant effekt i en undergruppe af patienter, ville der være berettigelse til at gå videre til en statistisk drevet RCT. Ved større uønskede lægemiddelreaktioner eller mindre forbedring af iltningen vurderet ved PaO2/FiO2 er der minimale gevinster at hente med et større randomiseret kontrolstudie.

Selvom der er stor erfaring med brugen af ​​forstøvet rt-PA i forbindelse med den underliggende inflammation, er sikkerhedsforanstaltninger medtaget. Der vil være et mellemrum på 24 timer mellem første og anden patient. Efter 24 timer, hvis patient 1 ikke har tegn på større pulmonal blødning, der tyder på overdreven alveolær fibrinolyse, og ingen tegn på fibrinogenreduktion på mere end 50 %, hvilket tyder på systemisk absorption, vil en anden patient blive doseret. Begge patienter vil blive evalueret i 72 timer for større pulmonal blødning, og hvis der ikke bemærkes nogen blødning, kan resten af ​​kohorten rekrutteres efter gennemgang af sikkerhedsdataene af forsøgsledelsesgruppen bestående af efterforskerne. Hvis der er nogen bekymringer med dataene, vil dette blive henvist til DMC til gennemgang. Hvis sikkerhedsprofilen er acceptabel, vil doseringen af ​​den tredje og efterfølgende patienter i rt-PA-gruppen genoptages uden påkrævet interval mellem patienterne.

Effektiviteten vil blive beskrevet som en relativ forbedring af PaO2/FiO2 (eller SaO2/FiO2) forhold vurderet på dag 5 og dag 7 efter behandlingsstart.

En dataovervågningskomité (DMC) vil blive nedsat til at gennemgå sikkerhedsdata i forsøget sammen med de endelige undersøgelsesresultater og rådgive om at gå fra et pilotstudie til et randomiseret kontrolforsøg baseret på de sikkerheds- og effektivitetsdata, der er indsamlet. DMC vil modtage ugentlige rapporter om blødningskomplikationer, både større og mindre sammen med fibrinogenniveauer. Hvis en patient på noget tidspunkt har større lungeblødninger, vil yderligere dosering af patienter blive stoppet, og der vil blive arrangeret en adhoc DMC-gennemgang før genoptagelse af dosering (se afsnit 12.2 Dataovervågningsudvalg).