Rt-PA nebulizado para ARDS debido a COVID-19 (PACA)

Este es un ensayo piloto de fase II, abierto, de un solo centro, no controlado, de dosis repetidas, de rt-PA nebulizado en pacientes con SDRA por COVID-19.

El estudio reclutará pacientes que requieran IMV o NIV. Los pacientes elegibles (o si los pacientes no tienen la capacidad, su representante legal) recibirán una hoja de información y se solicitará el consentimiento informado. La elegibilidad se evaluará a través de evaluaciones clínicas de rutina, que pueden haberse realizado antes del consentimiento. Las únicas excepciones son una prueba de embarazo (sangre u orina) y posiblemente cualquier evaluación que no se haya realizado según la atención de rutina. Estos deben realizarse después del consentimiento, y todas las evaluaciones de detección deben haberse realizado durante el período de 24 horas antes de la dosificación con rt-PA.

Los primeros 12 pacientes consentidos recibirán rt-PA nebulizado además de SOC. Como brazo de observación, también se reclutaron controles históricos emparejados que recibieron atención estándar en una proporción de 2 controles por cada paciente del brazo de tratamiento, para garantizar que cualquier cambio no se deba por completo a la resolución de la enfermedad. En el grupo de tratamiento, 6 pacientes recibirán IMV y otros seis recibirán NIV. Esto constituyó la cohorte 1.

Para los pacientes del grupo de rt-PA, se administrarán 10 mg de rt-PA disueltos en 5 ml de diluyente cada 6 h durante 3 días (esto se amplió a 14 días con una modificación posterior). No se permitirán modificaciones de dosis. La eficacia se evaluará mediante la monitorización de la saturación arterial de oxígeno.

Con un segundo aumento en marcha a principios de 2021, la cohorte 2 tendrá como objetivo reclutar más pacientes durante este período para proporcionar más datos sobre la seguridad de rtPA. Se recopilarán menos puntos de tiempo, lo que permitirá un reclutamiento más rápido y, al mismo tiempo, no comprometerá el control de la seguridad. Se utilizará un régimen de dosificación más flexible para rtPA. Los pacientes con IMV recibirán 60 mg diarios en tres dosis durante 14 días, los pacientes con NIV recibirán 60 mg diarios en más de 3 dosis durante dos días, seguidos de 12 días que recibirán 40 mg diarios en dos dosis. Se reclutarán 30 pacientes para la cohorte 2 en total, con el objetivo de reclutar un mínimo de 10 pacientes IMV y 10 pacientes con soporte de oxígeno no invasivo.

El control de la seguridad se realizará mediante la evaluación de la incidencia y la gravedad de los eventos hemorrágicos y mediante el control de los niveles de fibrinógeno en plasma y los parámetros de coagulación de rutina. Se tomarán muestras adicionales para la evaluación exploratoria de biomarcadores potenciales, incluidos (entre otros) PAI-1, antiplasmina alfa 2 y una variedad de citocinas inflamatorias y proteínas de la coagulación. Todos los demás controles se realizarán según el SOC.

Desde el final de la fase de tratamiento (después del día 14), los pacientes serán seguidos de acuerdo con el SOC durante 28 días desde el día de la primera dosis de rtPA.

Un ensayo controlado aleatorio (RCT, por sus siglas en inglés) con poder estadístico sería ideal para definir la magnitud del beneficio y el impacto en la supervivencia general y es el diseño típico en pacientes con ARDS. Aunque hay datos clínicos sobre la seguridad del rt-PA nebulizado, no hay datos clínicos en esta condición clínica para facilitar el cálculo del tamaño de la muestra. Hay datos de un pequeño ECA que ha utilizado otro agente fibrinolítico, pero las dosis no son comparables. Cuando un paciente es aleatorizado para no recibir tratamiento, esto impide la participación en otros estudios de intervención que podrían disminuir el riesgo de mortalidad. Las cifras más recientes sugieren una mortalidad del 50% en pacientes que reciben VMI hay una mortalidad del 50%. Actualmente existe un esfuerzo concertado para introducir múltiples terapias basadas en nuestra comprensión de la base fisiopatológica del trastorno. Además, si este estudio piloto muestra un efecto significativo en un subconjunto de pacientes, estaría justificado avanzar a un ECA con poder estadístico. En el caso de reacciones adversas importantes al medicamento o mejoría menor en la oxigenación evaluada por PaO2/FiO2, se pueden obtener ganancias mínimas con un estudio de control aleatorizado más grande.

Aunque existe una amplia experiencia con el uso de rt-PA nebulizado en el contexto de la inflamación subyacente, se han incluido medidas de seguridad. Se mantendrá un intervalo de 24 horas entre el primer y el segundo paciente. A las 24 horas, si el paciente 1 no tiene evidencia de sangrado pulmonar mayor que sugiera fibrinolisis alveolar exagerada y no haya evidencia de reducción de fibrinógeno de más del 50%, que sugiera absorción sistémica, se administrará la dosis a un segundo paciente. Ambos pacientes serán evaluados durante 72 horas por sangrado pulmonar mayor y, si no se observa sangrado, se puede reclutar al resto de la cohorte después de la revisión de los datos de seguridad por parte del grupo de gestión del ensayo compuesto por los investigadores. Si hay alguna inquietud con los datos, se remitirá al DMC para su revisión. Si el perfil de seguridad es aceptable, la dosificación del tercer paciente y los subsiguientes en el grupo de rt-PA se reanudará sin necesidad de intervalo entre pacientes.

La eficacia se describirá como una mejora relativa en la relación PaO2/FiO2 (o SaO2/FiO2) evaluada el día 5 y el día 7 después del inicio del tratamiento.

Se establecerá un Comité de Monitoreo de Datos (DMC) para revisar los datos de seguridad dentro del ensayo junto con los resultados finales del estudio y asesorar sobre el progreso de un estudio piloto a un ensayo de control aleatorio basado en los datos de seguridad y eficacia que se recopilan. El DMC recibirá informes semanales sobre las complicaciones hemorrágicas, tanto mayores como menores, junto con los niveles de fibrinógeno. Si en algún momento un paciente tiene una hemorragia pulmonar importante, se suspenderá la administración de dosis adicionales a los pacientes y se organizará una revisión ad hoc del DMC antes de reanudar la administración (consulte la sección 12.2 Comité de control de datos).