Rt-PA nébulisé pour le SDRA dû au COVID-19 (PACA)

Il s'agit d'un essai pilote de phase II, ouvert, monocentrique, non contrôlé, à doses répétées, de rt-PA nébulisé chez des patients atteints de SDRA COVID-19.

L'étude recrutera des patients nécessitant une IMV ou une VNI. Les patients éligibles (ou si les patients n'ont pas la capacité, leur représentant légal) recevront une fiche d'information et un consentement éclairé sera demandé. L'admissibilité sera évaluée au moyen d'évaluations cliniques de routine, qui peuvent avoir été effectuées avant le consentement. Les seules exceptions sont un test de grossesse (sang ou urine) et éventuellement toute évaluation qui n'a pas été effectuée conformément aux soins de routine. Celles-ci doivent être effectuées après consentement, et toutes les évaluations de dépistage doivent avoir été effectuées au cours de la période de 24 heures précédant l'administration du rt-PA.

Les 12 premiers patients consentants recevront du rt-PA nébulisé en plus du SOC. En tant que groupe d'observation, des témoins historiques appariés ayant reçu des soins standard ont également été recrutés selon un ratio de 2 témoins pour 1 patient du groupe de traitement, afin de s'assurer que tout changement n'est pas entièrement dû à la résolution de la maladie. Dans le groupe de traitement, 6 patients recevront l'IMV et six autres recevront la VNI. Cela constituait la cohorte 1.

Pour les patients du groupe rt-PA, 10 mg de rt-PA dissous dans 5 ml de diluant seront administrés toutes les 6 heures pendant 3 jours (cela a été prolongé à 14 jours avec un amendement ultérieur). Les modifications de dose ne seront pas autorisées. L'efficacité sera évaluée par la surveillance de la saturation artérielle en oxygène.

Avec une deuxième poussée en cours au début de 2021, la cohorte 2 visera à recruter plus de patients au cours de cette période pour fournir plus de données sur la sécurité du rtPA. Moins de points temporels seront collectés, ce qui permettra un recrutement plus rapide tout en ne compromettant pas le suivi de la sécurité. Un schéma posologique plus flexible pour le rtPA sera utilisé. Les patients sous IMV recevront 60 mg par jour en trois doses pendant 14 jours, les patients sous VNI recevront 60 mg par jour pendant plus de 3 doses pendant deux jours, suivis de 12 jours recevant 40 mg par jour en deux doses. 30 patients seront recrutés dans la cohorte 2 au total, dans le but de recruter un minimum de 10 patients IMV et 10 patients sous oxygénothérapie non invasive.

La surveillance de l'innocuité sera effectuée par l'évaluation de l'incidence et de la gravité des événements hémorragiques, et par la surveillance des taux plasmatiques de fibrinogène et des paramètres de coagulation de routine. Des échantillons supplémentaires seront prélevés pour une évaluation exploratoire de biomarqueurs potentiels, y compris (mais sans s'y limiter) PAI-1, alpha 2 antiplasmine et une gamme de cytokines inflammatoires et de protéines de coagulation. Toute autre surveillance sera effectuée conformément au SOC.

À partir de la fin de la phase de traitement (après le jour 14), les patients seront suivis conformément au SOC pendant 28 jours à compter du jour de la première dose de rtPA.

Un essai contrôlé randomisé (ECR) à puissance statistique serait idéal pour définir l'ampleur des avantages et de l'impact sur la survie globale et constitue la conception typique chez les patients atteints de SDRA. Bien qu'il existe des données cliniques sur l'innocuité du rt-PA nébulisé, il n'y a pas de données cliniques dans cet état clinique pour faciliter le calcul de la taille de l'échantillon. Il existe des données provenant d'un petit ECR qui a utilisé un autre agent fibrinolytique, mais les doses ne sont pas comparables. Lorsqu'un patient est randomisé pour ne recevoir aucun traitement, cela exclut la participation à d'autres études interventionnelles qui pourraient diminuer le risque de mortalité. Les chiffres les plus récents suggèrent une mortalité de 50% chez les patients recevant l'IMV il y a 50% de mortalité. Actuellement, il existe un effort concerté pour introduire de multiples thérapies basées sur notre compréhension de la base physiopathologique du trouble. De plus, si cette étude pilote montre un effet significatif dans un sous-ensemble de patients, il serait justifié de passer à un ECR statistiquement alimenté. En cas d'effets indésirables majeurs du médicament ou d'amélioration mineure de l'oxygénation évaluée par PaO2/FiO2, il y a des gains minimes à obtenir avec une plus grande étude de contrôle randomisée.

Bien qu'il existe une vaste expérience de l'utilisation de rt-PA nébulisé dans le contexte de l'inflammation sous-jacente, des mesures de sécurité ont été incluses. Un intervalle de 24h sera maintenu entre le premier et le deuxième patient. À 24 heures, si le patient 1 ne présente aucun signe d'hémorragie pulmonaire majeure suggérant une fibrinolyse alvéolaire exagérée et aucun signe de réduction du fibrinogène de plus de 50 %, suggérant une absorption systémique, un second patient recevra une dose. Les deux patients seront évalués pendant 72 heures pour une hémorragie pulmonaire majeure et si aucun saignement n'est remarqué, le reste de la cohorte pourra être recruté après l'examen des données de sécurité par le groupe de gestion de l'essai composé des investigateurs. S'il y a des problèmes avec les données, cela sera renvoyé au DMC pour examen. Si le profil de sécurité est acceptable, le dosage du troisième patient et des patients suivants du groupe rt-PA reprendra sans intervalle requis entre les patients.

L'efficacité sera décrite comme une amélioration relative du rapport PaO2/FiO2 (ou SaO2/FiO2) évaluée au jour 5 et au jour 7 après le début du traitement.

Un comité de surveillance des données (DMC) sera mis en place pour examiner les données de sécurité au sein de l'essai ainsi que les résultats finaux de l'étude et conseiller sur la progression d'une étude pilote à un essai contrôlé randomisé sur la base des données de sécurité et d'efficacité qui sont collectées. Le DMC recevra des rapports hebdomadaires sur les complications hémorragiques, majeures et mineures, ainsi que sur les niveaux de fibrinogène. Si, à tout moment, un patient présente une hémorragie pulmonaire majeure, le traitement ultérieur des patients sera arrêté et une revue ad hoc du DMC sera organisée avant de reprendre le traitement (voir section 12.2 Comité de surveillance des données).