Распыляемый Rt-PA при ОРДС, вызванном COVID-19 (PACA)

Это фаза II, открытое, одноцентровое, неконтролируемое, многократная доза, пилотное исследование распыляемого rt-PA у пациентов с ОРДС COVID-19.

В исследование будут включены пациенты, нуждающиеся в ИВЛ или НИВЛ. Подходящим пациентам (или, если пациенты недееспособны, их законным представителям) будет предоставлен информационный лист, и будет запрошено информированное согласие. Право на участие будет оцениваться с помощью обычных клинических оценок, которые могут быть проведены до получения согласия. Единственными исключениями являются тест на беременность (кровь или моча) и, возможно, любые оценки, которые не проводились в соответствии с обычным уходом. Это должно быть сделано после получения согласия, и все скрининговые оценки должны быть выполнены в течение 24-часового периода до введения дозы rt-PA.

Первые 12 пациентов, получивших согласие, получат распыленный rt-PA в дополнение к SOC. В качестве обсервационной группы также были набраны сопоставимые исторические контроли, которые получали стандартное лечение, в соотношении 2 контроля на каждого 1 пациента группы лечения, чтобы гарантировать, что любые изменения не полностью связаны с разрешением заболевания. В группе лечения 6 пациентов будут получать ИВЛ и еще шесть будут получать НИВЛ. Это была когорта 1.

Пациентам в группе rt-PA 10 мг rt-PA, растворенных в 5 мл разбавителя, будут давать каждые 6 часов в течение 3 дней (с последующим изменением этот срок был продлен до 14 дней). Изменение дозы не допускается. Эффективность оценивают по мониторингу насыщения артериальной крови кислородом.

Поскольку в начале 2021 года начнется второй всплеск, группа 2 будет стремиться набрать больше пациентов в течение этого периода, чтобы предоставить больше данных о безопасности rtPA. Будет собрано меньшее количество моментов времени, что позволит проводить более быстрый набор, в то же время не ставя под угрозу мониторинг безопасности. Будет использоваться более гибкий режим дозирования rtPA. Пациенты, получающие ИВЛ, будут получать 60 мг в день в течение трех доз в течение 14 дней, пациенты с НИВЛ будут получать 60 мг в день в течение более 3 доз в течение двух дней, а затем в течение 12 дней будут принимать по 40 мг в день в течение двух доз. В общей сложности 30 пациентов будут набраны во вторую когорту с целью набора как минимум 10 пациентов с ИВЛ и 10 пациентов с неинвазивной кислородной поддержкой.

Мониторинг безопасности будет осуществляться путем оценки частоты и тяжести кровотечений, а также путем мониторинга уровней фибриногена в плазме и обычных параметров свертывания крови. Дополнительные образцы будут взяты для исследовательской оценки потенциальных биомаркеров, включая (но не ограничиваясь ими) PAI-1, альфа-2-антиплазмин и ряд воспалительных цитокинов и белков свертывания крови. Весь остальной мониторинг будет осуществляться в соответствии с SOC.

С момента окончания фазы лечения (после 14-го дня) пациенты будут находиться под наблюдением в соответствии с SOC в течение 28 дней со дня введения первой дозы rtPA.

Статистически обоснованное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) было бы идеальным для определения величины пользы и влияния на общую выживаемость и является типичным дизайном для пациентов с ОРДС. Хотя имеются клинические данные о безопасности распыляемого rt-PA, но отсутствуют клинические данные об этом клиническом состоянии, чтобы облегчить расчет размера выборки. Имеются данные небольшого РКИ, в котором использовался другой фибринолитический агент, но дозы несопоставимы. Когда пациент рандомизирован, чтобы не получать лечения, это исключает участие в других интервенционных исследованиях, которые могли бы снизить риск смертности. Самые последние данные предполагают 50% смертность у пациентов, получающих ИВЛ, 50% смертность. В настоящее время предпринимаются согласованные усилия по внедрению нескольких методов лечения, основанных на нашем понимании патофизиологической основы расстройства. Кроме того, если это пилотное исследование продемонстрирует значительный эффект у подгруппы пациентов, будет оправдан переход к РКИ со статистическими данными. В случае серьезных побочных реакций на лекарства или незначительного улучшения оксигенации по оценке PaO2/FiO2 в более крупном рандомизированном контрольном исследовании можно получить минимальную выгоду.

Хотя имеется большой опыт использования распыляемого rt-PA в контексте основного воспаления, меры безопасности были включены. Разрыв в 24 часа будет поддерживаться между первым и вторым пациентом. Через 24 часа, если у пациента 1 нет признаков большого легочного кровотечения, свидетельствующего о чрезмерном альвеолярном фибринолизе, и нет признаков снижения фибриногена более чем на 50%, свидетельствующих о системной абсорбции, дозу вводят второму пациенту. Оба пациента будут оцениваться в течение 72 часов на наличие большого легочного кровотечения, и если кровотечение не будет замечено, остальная часть когорты может быть набрана после рассмотрения данных о безопасности группой управления исследованием, состоящей из исследователей. Если есть какие-либо опасения по поводу данных, они будут переданы в DMC для рассмотрения. Если профиль безопасности является приемлемым, дозирование третьего и последующих пациентов в группе rt-PA возобновится без требуемого интервала между пациентами.

Эффективность будет описываться как относительное улучшение соотношения PaO2/FiO2 (или SaO2/FiO2), оцениваемое на 5-й и 7-й день после начала лечения.

Комитет по мониторингу данных (DMC) будет создан для рассмотрения данных о безопасности в ходе исследования вместе с окончательными результатами исследования и предоставления рекомендаций по переходу от пилотного исследования к рандомизированному контрольному исследованию на основе собранных данных о безопасности и эффективности. DMC будет получать еженедельные отчеты об осложнениях кровотечения, как больших, так и незначительных, а также об уровнях фибриногена. Если в какой-либо момент у пациента возникнет серьезное легочное кровотечение, дальнейшее введение дозы пациентам будет прекращено, и перед возобновлением введения дозы будет организована специальная проверка DMC (см. раздел 12.2 Комитет по мониторингу данных).