Nebulizowany Rt-PA dla ARDS z powodu COVID-19 (PACA)

Jest to faza II, otwarta próba, jednoośrodkowa, niekontrolowana, powtarzana próba pilotażowa nebulizowanego rt-PA u pacjentów z ARDS COVID-19.

Do badania będą rekrutowani pacjenci wymagający IMV lub NIV. Kwalifikujący się pacjenci (lub, jeśli pacjenci są niezdolni, ich przedstawiciel prawny) otrzymają arkusz informacyjny i zostanie poproszona o świadomą zgodę. Kwalifikowalność zostanie oceniona za pomocą rutynowych ocen klinicznych, które mogły zostać przeprowadzone przed wyrażeniem zgody. Jedynymi wyjątkami są testy ciążowe (z krwi lub moczu) i ewentualnie wszelkie oceny, które nie zostały wykonane zgodnie z rutynową opieką. Muszą one być wykonane po wyrażeniu zgody, a wszystkie oceny przesiewowe muszą być wykonane w ciągu 24 godzin przed podaniem rt-PA.

Pierwszych 12 pacjentów, którzy wyrażą zgodę, otrzyma rt-PA w nebulizacji oprócz SOC. Jako ramię obserwacyjne rekrutowano również dopasowane historyczne grupy kontrolne, które otrzymały standardową opiekę, w stosunku 2 kontroli na każdego 1 pacjenta w ramieniu leczenia, aby upewnić się, że wszelkie zmiany nie są całkowicie spowodowane ustąpieniem choroby. W grupie leczonej 6 pacjentów będzie otrzymywać IMV, a kolejnych sześciu będzie otrzymywać NIV. To stanowiło kohortę 1.

Pacjentom z grupy rt-PA podaje się 10 mg rt-PA rozpuszczonego w 5 ml rozcieńczalnika co 6 godzin przez 3 dni (wydłużono to do 14 dni z kolejną poprawką). Modyfikacje dawki nie będą dozwolone. Skuteczność będzie oceniana przez monitorowanie wysycenia krwi tętniczej tlenem.

Podczas gdy drugi wzrost ma miejsce na początku 2021 r., kohorta 2 będzie dążyć do rekrutacji większej liczby pacjentów w tym okresie, aby dostarczyć więcej danych na temat bezpieczeństwa rtPA. Zbieranych będzie mniej punktów czasowych, co pozwoli na szybszą rekrutację, a jednocześnie nie naraża na szwank monitorowania bezpieczeństwa. Zastosowany zostanie bardziej elastyczny schemat dawkowania rtPA. Pacjenci otrzymujący IMV będą otrzymywać 60 mg dziennie w trzech dawkach przez 14 dni, pacjenci NIV będą otrzymywać 60 mg dziennie w ponad 3 dawkach przez dwa dni, a następnie przez 12 dni otrzymają 40 mg dziennie w dwóch dawkach. W sumie 30 pacjentów zostanie zrekrutowanych do kohorty 2, w celu rekrutacji co najmniej 10 pacjentów IMV i 10 pacjentów otrzymujących nieinwazyjne wsparcie tlenowe.

Monitorowanie bezpieczeństwa będzie prowadzone poprzez ocenę częstości występowania i ciężkości krwawień oraz monitorowanie poziomu fibrynogenu w osoczu i rutynowych parametrów krzepnięcia. Dodatkowe próbki zostaną pobrane w celu rozpoznawczej oceny potencjalnych biomarkerów, w tym (ale nie wyłącznie) PAI-1, alfa 2 antyplazminy oraz szeregu cytokin zapalnych i białek krzepnięcia. Wszystkie inne monitorowanie zostanie przeprowadzone zgodnie z SOC.

Od zakończenia fazy leczenia (po dniu 14) pacjenci będą objęci obserwacją zgodnie z SOC przez 28 dni od dnia podania pierwszej dawki rtPA.

Randomizowane badanie kontrolowane (RCT) o mocy statystycznej byłoby idealne do określenia wielkości korzyści i wpływu na całkowite przeżycie i jest typowym projektem u pacjentów z ARDS. Chociaż istnieją dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania rt-PA w nebulizacji, nie ma jednak danych klinicznych dotyczących tego stanu klinicznego, które ułatwiłyby obliczenie wielkości próby. Istnieją dane z małego RCT, w którym stosowano inny środek fibrynolityczny, ale dawki nie są porównywalne. Gdy pacjent jest losowo przydzielany do grupy bez leczenia, wyklucza to udział w innych badaniach interwencyjnych, które mogłyby zmniejszyć ryzyko zgonu. Najnowsze dane sugerują, że śmiertelność u pacjentów otrzymujących IMV wynosi 50%. Śmiertelność wynosi 50%. Obecnie podejmowane są wspólne wysiłki w celu wprowadzenia wielu terapii opartych na naszym zrozumieniu patofizjologicznych podstaw zaburzeń. Ponadto, jeśli to badanie pilotażowe wykaże znaczący efekt w podgrupie pacjentów, uzasadnione byłoby przejście do RCT z mocą statystyczną. W przypadku poważnych działań niepożądanych leku lub niewielkiej poprawy utlenowania ocenianej na podstawie PaO2/FiO2, można uzyskać minimalne korzyści w przypadku większego randomizowanego badania kontrolnego.

Chociaż istnieje duże doświadczenie w stosowaniu nebulizowanego rt-PA w kontekście stanu zapalnego, uwzględniono środki bezpieczeństwa. Między pierwszym a drugim pacjentem zostanie zachowana 24-godzinna przerwa. W ciągu 24 godzin, jeśli pacjent 1 nie ma dowodów na poważne krwawienie płucne sugerujące nadmierną fibrynolizę pęcherzyków płucnych i brak dowodów na zmniejszenie fibrynogenu o więcej niż 50%, co sugeruje ogólnoustrojowe wchłanianie, drugiemu pacjentowi zostanie podana dawka. Obaj pacjenci będą oceniani przez 72 godziny pod kątem poważnego krwawienia z płuc i jeśli nie zostanie zauważone krwawienie, reszta kohorty może zostać zwerbowana po dokonaniu przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa przez grupę zarządzającą badaniem złożoną z badaczy. Jeśli pojawią się jakiekolwiek wątpliwości dotyczące danych, zostaną one przekazane do przeglądu przez DMC. Jeśli profil bezpieczeństwa jest akceptowalny, dawkowanie trzeciego i kolejnych pacjentów z grupy rt-PA zostanie wznowione bez wymaganej przerwy między pacjentami.

Skuteczność zostanie opisana jako względna poprawa stosunku PaO2/FiO2 (lub SaO2/FiO2) oceniana w 5 i 7 dniu po rozpoczęciu leczenia.

Powołany zostanie Komitet Monitorowania Danych (DMC) w celu dokonania przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa w ramach badania wraz z końcowymi wynikami badania oraz doradzania w zakresie przejścia od badania pilotażowego do randomizowanego badania kontrolnego w oparciu o zebrane dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. DMC będzie otrzymywać cotygodniowe raporty dotyczące powikłań krwotocznych, zarówno dużych, jak i mniejszych, wraz z poziomami fibrynogenu. Jeśli w jakimkolwiek momencie u pacjenta wystąpi poważne krwawienie z płuc, dalsze podawanie pacjentom zostanie przerwane, a przed wznowieniem dawkowania zorganizowana zostanie doraźna ocena DMC (patrz punkt 12.2 Komitet ds. Monitorowania Danych).