Rt-PA nebulizzato per ARDS da COVID-19 (PACA)

Si tratta di uno studio pilota di fase II, in aperto, monocentrico, non controllato, a dose ripetuta, di rt-PA nebulizzato in pazienti con ARDS COVID-19.

Lo studio recluterà pazienti che richiedono IMV o NIV. Ai pazienti idonei (o, in caso di impossibilità di capacità, al loro rappresentante legale) verrà fornito un foglio informativo e sarà richiesto il consenso informato. L'idoneità sarà valutata tramite valutazioni cliniche di routine, che potrebbero essere state effettuate prima del consenso. Le uniche eccezioni sono un test di gravidanza (sangue o urina) e possibilmente qualsiasi valutazione che non sia stata eseguita secondo le cure di routine. Questi devono essere eseguiti dopo il consenso e tutte le valutazioni di screening devono essere state eseguite durante il periodo di 24 ore prima della somministrazione di rt-PA.

I primi 12 pazienti acconsentiti riceveranno rt-PA nebulizzato in aggiunta al SOC. Come braccio di osservazione, sono stati reclutati anche controlli storici abbinati che hanno ricevuto lo standard di cura in un rapporto di 2 controlli per ogni paziente del braccio di trattamento, per garantire che eventuali cambiamenti non fossero interamente dovuti alla risoluzione della malattia. Nel gruppo di trattamento, 6 pazienti riceveranno IMV e altri sei riceveranno NIV. Questa coorte costituita 1.

Per i pazienti nel gruppo rt-PA, verranno somministrati 10 mg di rt-PA sciolti in 5 ml di diluente ogni 6 ore per 3 giorni (questo è stato esteso a 14 giorni con un successivo emendamento). Non saranno consentite modifiche della dose. L'efficacia sarà valutata attraverso il monitoraggio della saturazione arteriosa di ossigeno.

Con una seconda ondata in corso all'inizio del 2021, la coorte 2 mirerà a reclutare più pazienti durante questo periodo per fornire più dati sulla sicurezza di rtPA. Verranno raccolti meno punti temporali, il che consentirà un reclutamento più rapido senza compromettere allo stesso tempo il monitoraggio della sicurezza. Verrà utilizzato un regime di dosaggio più flessibile per rtPA. I pazienti trattati con IMV riceveranno 60 mg al giorno in tre dosi per 14 giorni, i pazienti con NIV riceveranno 60 mg al giorno per oltre 3 dosi per due giorni, seguiti da 12 giorni che riceveranno 40 mg al giorno in due dosi. Saranno reclutati 30 pazienti per la coorte 2 in totale, con l'obiettivo di reclutare un minimo di 10 pazienti IMV e 10 pazienti con supporto di ossigeno non invasivo.

Il monitoraggio della sicurezza verrà eseguito valutando l'incidenza e la gravità degli eventi emorragici e monitorando i livelli di fibrinogeno plasmatico e i parametri di routine della coagulazione. Verranno prelevati ulteriori campioni per la valutazione esplorativa di potenziali biomarcatori, inclusi (ma non limitati a) PAI-1, antiplasmina alfa 2 e una gamma di citochine infiammatorie e proteine ​​della coagulazione. Tutti gli altri monitoraggi verranno eseguiti come da SOC.

Dalla fine della fase di trattamento (dopo il giorno 14) i pazienti saranno seguiti in accordo con SOC per 28 giorni dal giorno della prima dose di rtPA.

Uno studio randomizzato controllato (RCT) con potenza statistica sarebbe l'ideale per definire l'entità del beneficio e l'impatto sulla sopravvivenza globale ed è il disegno tipico nei pazienti con ARDS. Sebbene esistano dati clinici sulla sicurezza di rt-PA nebulizzato, non esistono dati clinici in questa condizione clinica per facilitare il calcolo della dimensione del campione. Ci sono dati da un piccolo RCT che ha utilizzato un altro agente fibrinolitico, ma le dosi non sono comparabili. Quando un paziente viene randomizzato per non ricevere alcun trattamento, ciò preclude la partecipazione ad altri studi interventistici che potrebbero ridurre il rischio di mortalità. I dati più recenti suggeriscono una mortalità del 50% nei pazienti che ricevono IMV c'è una mortalità del 50%. Attualmente c'è uno sforzo concertato per introdurre terapie multiple basate sulla nostra comprensione delle basi fisiopatologiche del disturbo. Inoltre, se questo studio pilota mostra un effetto significativo in un sottogruppo di pazienti, ci sarebbe giustificazione per passare a un RCT basato su dati statistici. In caso di reazioni avverse maggiori al farmaco o di miglioramento minore nell'ossigenazione valutata da PaO2/FiO2 , si possono ottenere miglioramenti minimi con uno studio di controllo randomizzato più ampio.

Sebbene vi sia una vasta esperienza con l'uso di rt-PA nebulizzato nel contesto dell'infiammazione sottostante, sono state incluse misure di sicurezza. Tra il primo e il secondo paziente verrà mantenuto un intervallo di 24 ore. A 24 ore se il paziente 1 non ha evidenza di sanguinamento polmonare maggiore che suggerisca una fibrinolisi alveolare esagerata e nessuna evidenza di riduzione del fibrinogeno superiore al 50%, indicativa di assorbimento sistemico, verrà somministrato un secondo paziente. Entrambi i pazienti saranno valutati per 72 ore per sanguinamento polmonare maggiore e se non si nota sanguinamento, il resto della coorte può essere reclutato dopo la revisione dei dati di sicurezza da parte del gruppo di gestione dello studio composto dai ricercatori. In caso di problemi con i dati, questi verranno indirizzati al DMC per la revisione. Se il profilo di sicurezza è accettabile, la somministrazione del terzo e dei successivi pazienti nel gruppo rt-PA riprenderà senza intervallo richiesto tra i pazienti.

L'efficacia sarà descritta come un miglioramento relativo del rapporto PaO2/FiO2 (o SaO2/FiO2) valutato al giorno 5 e al giorno 7 dopo l'inizio del trattamento.

Verrà istituito un comitato di monitoraggio dei dati (DMC) per esaminare i dati sulla sicurezza all'interno dello studio insieme ai risultati finali dello studio e consigliare sulla progressione da uno studio pilota a uno studio di controllo randomizzato sulla base dei dati di sicurezza ed efficacia raccolti. Il DMC riceverà rapporti settimanali sulle complicanze emorragiche, sia maggiori che minori, insieme ai livelli di fibrinogeno. Se in qualsiasi momento un paziente presenta un'emorragia polmonare maggiore, l'ulteriore somministrazione di pazienti verrà interrotta e verrà organizzata una revisione DMC ad hoc prima di riprendere la somministrazione (vedere paragrafo 12.2 Comitato per il monitoraggio dei dati).