COVID-19로 인한 ARDS용 분무 Rt-PA (PACA)

이는 COVID-19 ARDS 환자를 대상으로 한 분무형 rt-PA의 제2상, 공개 라벨, 단일 센터, 통제되지 않은 반복 투여 파일럿 시험입니다.

이 연구는 IMV 또는 NIV가 필요한 환자를 모집합니다. 적격 환자(또는 환자의 능력이 부족한 경우 법정 대리인)에게 정보 시트를 제공하고 사전 동의를 구합니다. 적격성은 동의 이전에 수행되었을 수 있는 일상적인 임상 평가를 통해 평가됩니다. 유일한 예외는 임신 테스트(혈액 또는 소변) 및 일상적인 관리에 따라 수행되지 않은 모든 평가입니다. 이는 동의 후 수행되어야 하며 모든 선별 평가는 rt-PA 투여 전 24시간 동안 수행되어야 합니다.

처음 12명의 동의한 환자는 SOC와 함께 분무형 rt-PA를 받게 됩니다. 관찰 부문으로서 표준 치료를 받은 일치된 과거 대조군도 치료 부문 환자 1명당 대조군 2명의 비율로 모집하여 변화가 전적으로 질병 해결로 인한 것이 아님을 확인했습니다. 치료 그룹에서 6명의 환자는 IMV를 받고 다른 6명은 NIV를 받게 됩니다. 이는 코호트 1을 구성하였다.

rt-PA 그룹 환자의 경우 희석액 5ml에 용해된 rt-PA 10mg을 3일 동안 6시간마다 투여합니다(이는 후속 수정을 통해 14일로 연장됨). 복용량 수정은 허용되지 않습니다. 효능은 동맥 산소 포화도의 모니터링에 의해 평가될 것이다.

2021년 초에 두 번째 급증이 진행됨에 따라 코호트 2는 rtPA의 안전성에 대한 더 많은 데이터를 제공하기 위해 이 기간 동안 더 많은 환자를 모집하는 것을 목표로 할 것입니다. 더 적은 시점이 수집되어 안전 모니터링을 손상시키지 않으면서 더 빠른 채용이 가능합니다. rtPA에 대한 보다 유연한 투약 요법이 활용될 것입니다. IMV 환자는 14일 동안 3회에 걸쳐 매일 60mg을, NIV 환자는 2일 동안 3회에 걸쳐 매일 60mg을 투여받은 다음 12일 동안 2회에 걸쳐 매일 40mg을 투여받습니다. 최소 10명의 IMV 환자와 10명의 비침습적 산소 지원 환자를 모집하는 것을 목표로 총 30명의 환자를 코호트 2에 모집할 예정입니다.

안전성 모니터링은 출혈 사건의 발생률과 중증도를 평가하고 혈장 피브리노겐 수치와 일상적인 응고 매개변수를 모니터링하여 수행됩니다. PAI-1, 알파 2 항플라스민 및 다양한 염증성 사이토카인 및 응고 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는 잠재적인 바이오마커의 탐색적 평가를 위해 추가 샘플을 채취할 것입니다. 다른 모든 모니터링은 SOC에 따라 수행됩니다.

치료 단계 종료(14일 후)부터 환자는 rtPA의 첫 투여일로부터 28일 동안 SOC에 따라 후속 조치를 받게 됩니다.

통계적으로 강화된 무작위 대조 시험(RCT)은 전체 생존에 대한 이점과 영향의 정도를 정의하는 데 이상적이며 ARDS 환자의 일반적인 설계입니다. 분무형 rt-PA의 안전성에 대한 임상 데이터가 있지만 이 임상 조건에서 샘플 크기 계산을 용이하게 하는 임상 데이터는 없습니다. 다른 섬유소용해제를 사용한 소규모 RCT의 데이터가 있지만 용량은 비교할 수 없습니다. 환자가 치료를 받지 않도록 무작위 배정되면 사망 위험을 줄일 수 있는 다른 중재적 연구에 참여하지 못하게 됩니다. 가장 최근의 수치는 IMV를 받는 환자에서 50%의 사망률을 시사하며, 50%의 사망률이 있습니다. 현재 장애의 병태생리학적 기초에 대한 우리의 이해를 바탕으로 여러 치료법을 도입하려는 공동의 노력이 있습니다. 또한 이 파일럿 연구가 환자의 하위 집합에서 상당한 효과를 보인다면 통계적으로 강화된 RCT로 진행하는 것이 타당할 것입니다. PaO2/FiO2 로 평가한 주요 약물 부작용 또는 산소 공급의 경미한 개선이 있는 경우 대규모 무작위 대조 연구를 통해 얻을 수 있는 최소한의 이득이 있습니다.

근본적인 염증과 관련하여 분무형 rt-PA 사용에 대한 광범위한 경험이 있지만 안전 조치가 포함되었습니다. 첫 번째 환자와 두 번째 환자 사이에는 24시간의 간격이 유지됩니다. 24시간에 환자 1이 과도한 폐포 섬유소용해를 시사하는 주요 폐출혈의 증거가 없고 전신 흡수를 시사하는 50% 이상의 섬유소원 감소의 증거가 없는 경우 두 번째 환자에게 투약합니다. 두 환자 모두 주요 폐출혈에 대해 72시간 동안 평가될 것이며 출혈이 발견되지 않으면 조사관으로 구성된 시험 관리 그룹의 안전성 데이터 검토 후 나머지 코호트를 모집할 수 있습니다. 데이터에 문제가 있는 경우 검토를 위해 DMC로 회부됩니다. 안전성 프로파일이 허용 가능한 경우, rt-PA 그룹의 세 번째 및 후속 환자의 투여는 환자 사이에 필요한 간격 없이 재개됩니다.

효능은 치료 시작 후 5일 및 7일에 평가된 PaO2/FiO2(또는 SaO2/FiO2) 비율의 상대적 개선으로 설명됩니다.

데이터 모니터링 위원회(DMC)가 구성되어 최종 연구 결과와 함께 시험 내 안전성 데이터를 검토하고 수집된 안전성 및 효능 데이터를 기반으로 파일럿 연구에서 무작위 대조 시험으로의 진행에 대해 조언합니다. DMC는 피브리노겐 수준과 함께 주요 및 경미한 출혈 합병증에 대한 주간 보고서를 받게 됩니다. 언제든지 환자에게 주요 폐출혈이 있는 경우, 환자의 추가 투여가 중단되고 투여를 재개하기 전에 임시 DMC 검토가 마련됩니다(섹션 12.2 데이터 모니터링 위원회 참조).