Nebulisert Rt-PA for ARDS på grunn av COVID-19 (PACA)

Dette er en fase II, åpen, enkeltsenter, ukontrollert, gjentatt dose, pilotforsøk med forstøvet rt-PA hos pasienter med COVID-19 ARDS.

Studien skal rekruttere pasienter som trenger enten IMV eller NIV. Kvalifiserte pasienter (eller hvis pasienter mangler kapasitet, deres juridiske representant) vil få et informasjonsark og informert samtykke vil bli innhentet. Kvalifisering vil bli vurdert via rutinemessige kliniske vurderinger, som kan ha blitt gjort før samtykke. De eneste unntakene er en graviditetstest (blod eller urin), og muligens eventuelle vurderinger som ikke ble gjort i henhold til rutinemessig behandling. Disse skal gjøres etter samtykke, og alle screeningsvurderinger skal være gjort i løpet av 24-timersperioden før dosering med rt-PA.

De første 12 pasientene som samtykker, vil motta nebulisert rt-PA i tillegg til SOC. Som en observasjonsarm ble matchede historiske kontroller som mottok standardbehandling også rekruttert i et forhold på 2 kontroller til hver 1 behandlingsarmpasient, for å sikre at eventuelle endringer ikke helt skyldes sykdomsoppløsning. I behandlingsgruppen vil 6 pasienter få IMV og ytterligere seks vil få NIV. Dette utgjorde kohort 1.

For pasienter i rt-PA-gruppen vil 10 mg rt-PA oppløst i 5 ml fortynningsmiddel gis hver 6. time i 3 dager (dette ble utvidet til 14 dager med en påfølgende endring). Doseendringer vil ikke være tillatt. Effekten vil bli vurdert ved overvåking av arteriell oksygenmetning.

Med en andre økning på gang tidlig i 2021, vil kohort 2 ta sikte på å rekruttere flere pasienter i løpet av denne perioden for å gi mer data om sikkerheten til rtPA. Færre tidspunkt vil bli samlet inn, noe som vil gi raskere rekruttering samtidig som det ikke går på bekostning av sikkerhetsovervåkingen. Et mer fleksibelt doseringsregime for rtPA vil bli benyttet. Pasienter på IMV vil motta 60 mg daglig over tre doser i 14 dager, NIV-pasienter vil motta 60 mg daglig i over 3 doser i to dager, etterfulgt av 12 dager som får 40 mg daglig over to doser. 30 pasienter vil bli rekruttert til kohort 2 totalt, med mål om å rekruttere minimum 10 IMV-pasienter og 10 pasienter på non-invasiv oksygenstøtte.

Sikkerhetsovervåking vil bli utført ved vurdering av forekomst og alvorlighetsgrad av blødningshendelser, og ved overvåking av plasmafibrinogennivåer og rutinemessige koagulasjonsparametere. Ytterligere prøver vil bli tatt for utforskende vurdering av potensielle biomarkører, inkludert (men ikke begrenset til) PAI-1, alfa 2 antiplasmin og en rekke inflammatoriske cytokiner og koagulasjonsproteiner. All annen overvåking vil bli utført i henhold til SOC.

Fra slutten av behandlingsfasen (etter dag 14) vil pasientene følges opp i henhold til SOC i 28 dager fra dagen for første dose rtPA.

En statistisk drevet randomisert kontrollert studie (RCT) ville være ideell for å definere omfanget av fordel og innvirkning på total overlevelse og er det typiske designet hos pasienter med ARDS. Selv om det er kliniske data om sikkerheten til forstøvet rt-PA, er det ingen kliniske data for denne kliniske tilstanden for å lette en prøvestørrelsesberegning. Det er data fra en liten RCT som har brukt et annet fibrinolytisk middel, men dosene er ikke sammenlignbare. Når en pasient er randomisert til å ikke motta behandling, utelukker dette deltakelse i andre intervensjonsstudier som kan redusere risikoen for dødelighet. De siste tallene antyder en 50 % dødelighet hos pasienter som får IMV, det er 50 % dødelighet. For tiden er det en samlet innsats for å introdusere flere terapier basert på vår forståelse av det patofysiologiske grunnlaget for lidelse. Videre, hvis denne pilotstudien viser signifikant effekt hos en undergruppe av pasienter, vil det være berettiget å gå videre til en statistisk drevet RCT. Ved større uønskede legemiddelreaksjoner eller mindre bedring i oksygeneringen som vurderes ved PaO2/FiO2, er det minimale gevinster å hente med en større randomisert kontrollstudie.

Selv om det er lang erfaring med bruk av nebulisert rt-PA i sammenheng med den underliggende betennelsen, er sikkerhetstiltak inkludert. Det vil opprettholdes et mellomrom på 24 timer mellom første og andre pasient. Ved 24 timer hvis pasient 1 ikke har tegn på større lungeblødninger som tyder på overdreven alveolær fibrinolyse og ingen tegn på fibrinogenreduksjon på mer enn 50 %, noe som tyder på systemisk absorpsjon, vil en annen pasient bli dosert. Begge pasientene vil bli evaluert i 72 timer for større lungeblødninger, og hvis ingen blødning blir lagt merke til, kan resten av kohorten rekrutteres etter gjennomgang av sikkerhetsdataene av studieledergruppen bestående av etterforskerne. Hvis det er noen bekymringer med dataene, vil dette bli henvist til DMC for gjennomgang. Hvis sikkerhetsprofilen er akseptabel, vil doseringen av den tredje og påfølgende pasienter i rt-PA-gruppen gjenopptas uten nødvendig intervall mellom pasientene.

Effekten vil bli beskrevet som en relativ forbedring i PaO2/FiO2 (eller SaO2/FiO2) forhold vurdert på dag 5 og dag 7 etter behandlingsstart.

En dataovervåkingskomité (DMC) vil bli satt opp for å gjennomgå sikkerhetsdata i studien sammen med de endelige studieresultatene og gi råd om hvordan man går fra en pilotstudie til en randomisert kontrollstudie basert på sikkerhets- og effektdataene som er samlet inn. DMC vil motta ukentlige rapporter om blødningskomplikasjoner, både større og mindre sammen med fibrinogennivåer. Hvis en pasient på noe tidspunkt har større lungeblødninger, vil videre dosering av pasienter bli stoppet og en adhoc DMC-gjennomgang vil bli arrangert før doseringen gjenopptas (se pkt. 12.2 Dataovervåkingskomité).