Nebulizovaná Rt-PA pro ARDS kvůli COVID-19 (PACA)

Jedná se o fázi II, otevřenou, jednocentrovou, nekontrolovanou, opakovanou dávku, pilotní studii nebulizovaného rt-PA u pacientů s COVID-19 ARDS.

Studie bude přijímat pacienty vyžadující buď IMV nebo NIV. Způsobilým pacientům (nebo v případě nedostatku způsobilosti jejich zákonnému zástupci) bude poskytnut informační list a bude požadován informovaný souhlas. Způsobilost bude posouzena prostřednictvím běžných klinických hodnocení, která mohou být provedena před udělením souhlasu. Jedinými výjimkami jsou těhotenský test (krev nebo moč) a možná jakákoli vyšetření, která nebyla provedena jako běžná péče. Ty musí být provedeny po souhlasu a všechna screeningová hodnocení musí být provedena během 24 hodin před podáním rt-PA.

Prvních 12 schválených pacientů dostane kromě SOC nebulizovaný rt-PA. Jako observační rameno byly také vybrány odpovídající historické kontroly, kterým byla poskytnuta standardní péče, v poměru 2 kontroly na každého 1 pacienta v léčebném rameni, aby se zajistilo, že jakékoli změny nejsou zcela způsobeny vyřešením onemocnění. V léčebné skupině bude 6 pacientů dostávat IMV a dalších šest bude dostávat NIV. To tvořilo kohortu 1.

Pacientům ve skupině rt-PA bude podáváno 10 mg rt-PA rozpuštěného v 5 ml ředidla každých 6 hodin po dobu 3 dnů (s následnou úpravou bylo toto období prodlouženo na 14 dní). Úprava dávky nebude povolena. Účinnost bude hodnocena monitorováním arteriální saturace kyslíkem.

S druhým nárůstem probíhajícím na začátku roku 2021 se kohorta 2 zaměří na nábor více pacientů během tohoto období, aby poskytla více údajů o bezpečnosti rtPA. Bude shromažďováno méně časových bodů, což umožní rychlejší nábor a zároveň neohrozí monitorování bezpečnosti. Bude použit flexibilnější režim dávkování pro rtPA. Pacienti na IMV budou dostávat 60 mg denně ve třech dávkách po dobu 14 dnů, pacienti s NIV budou dostávat 60 mg denně ve více než 3 dávkách po dva dny, následovaných 12 dny, kdy budou dostávat 40 mg denně ve dvou dávkách. Do kohorty 2 bude přijato celkem 30 pacientů s cílem získat minimálně 10 pacientů s IMV a 10 pacientů s neinvazivní kyslíkovou podporou.

Monitorování bezpečnosti bude prováděno hodnocením výskytu a závažnosti krvácivých příhod a monitorováním plazmatických hladin fibrinogenu a rutinních koagulačních parametrů. Budou odebrány další vzorky pro explorativní hodnocení potenciálních biomarkerů, včetně (ale bez omezení) PAI-1, alfa 2 antiplasminu a řady zánětlivých cytokinů a koagulačních proteinů. Všechny ostatní monitorování budou prováděny podle SOC.

Od konce léčebné fáze (po 14. dni) budou pacienti sledováni v souladu s SOC po dobu 28 dnů ode dne první dávky rtPA.

Statisticky řízená randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) by byla ideální k definování velikosti přínosu a dopadu na celkové přežití a je typickým uspořádáním u pacientů s ARDS. Ačkoli existují klinické údaje o bezpečnosti nebulizovaného rt-PA, neexistují žádné klinické údaje pro tento klinický stav, které by usnadnily výpočet velikosti vzorku. Existují údaje z malé RCT, která používala jiné fibrinolytikum, ale dávky nejsou srovnatelné. Když je pacient randomizován tak, že nedostává žádnou léčbu, vylučuje to účast v jiných intervenčních studiích, které by mohly snížit riziko úmrtnosti. Nejnovější údaje naznačují, že 50% mortalita u pacientů dostávajících IMV je 50% mortalita. V současné době existuje společné úsilí o zavedení více terapií založených na našem porozumění patofyziologickému základu poruchy. Dále, pokud tato pilotní studie prokáže významný účinek u podskupiny pacientů, bylo by opodstatněné přejít ke statisticky podporované RCT. V případě závažných nežádoucích reakcí na léčivo nebo menšího zlepšení okysličení, jak bylo hodnoceno pomocí PaO2/FiO2, je možné dosáhnout minimálních zisků s větší randomizovanou kontrolní studií.

Přestože existují rozsáhlé zkušenosti s použitím nebulizovaného rt-PA v souvislosti se základním zánětem, byla zahrnuta bezpečnostní opatření. Mezi prvním a druhým pacientem bude zachována mezera 24 hodin. Pokud za 24 hodin pacient 1 nemá žádné známky závažného plicního krvácení svědčící pro přehnanou alveolární fibrinolýzu a žádné známky snížení fibrinogenu o více než 50 %, což naznačuje systémovou absorpci, bude dávka podána druhému pacientovi. Oba pacienti budou hodnoceni po dobu 72 hodin na závažné plicní krvácení, a pokud není zaznamenáno žádné krvácení, může být zbytek kohorty přijat po přezkoumání údajů o bezpečnosti skupinou řízení studie složenou z výzkumníků. Pokud se vyskytnou nějaké obavy ohledně dat, bude to postoupeno DMC ke kontrole. Pokud je bezpečnostní profil přijatelný, bude dávkování třetímu a dalším pacientům ve skupině rt-PA pokračovat bez požadovaného intervalu mezi pacienty.

Účinnost bude popsána jako relativní zlepšení poměru Pa02/Fi02 (nebo Sa02/Fi02) hodnoceného v den 5 a den 7 po zahájení léčby.

Bude ustaven Výbor pro monitorování dat (DMC), který bude posuzovat bezpečnostní údaje v rámci studie spolu s konečnými výsledky studie a poskytovat poradenství ohledně postupu od pilotní studie k randomizované kontrolní studii založené na shromážděných údajích o bezpečnosti a účinnosti. DMC bude dostávat týdenní zprávy o krvácivých komplikacích, velkých i menších, spolu s hladinami fibrinogenu. Pokud má pacient kdykoli závažné plicní krvácení, další dávkování pacientům bude zastaveno a před obnovením dávkování bude uspořádána adhoc kontrola DMC (viz část 12.2 Výbor pro monitorování údajů).