Nebuliserad Rt-PA för ARDS på grund av covid-19 (PACA)

Detta är en fas II, öppen, enkelcenter, okontrollerad, upprepad dos, pilotstudie av nebuliserad rt-PA hos patienter med COVID-19 ARDS.

Studien kommer att rekrytera patienter som behöver antingen IMV eller NIV. Berättigade patienter (eller om patienter saknar kapacitet, deras juridiska ombud) kommer att förses med ett informationsblad och informerat samtycke kommer att begäras. Behörighet kommer att bedömas via rutinmässiga kliniska bedömningar, som kan ha gjorts innan samtycke. De enda undantagen är ett graviditetstest (blod eller urin), och eventuellt eventuella bedömningar som inte gjorts enligt rutinvård. Dessa måste göras efter samtycke, och alla screeningbedömningar måste ha gjorts under 24-timmarsperioden före dosering med rt-PA.

De första 12 patienterna med samtycke kommer att få nebuliserad rt-PA utöver SOC. Som en observationsarm rekryterades även matchade historiska kontroller som fick standardvård i ett förhållande av 2 kontroller till varje patient i behandlingsarm, för att säkerställa att eventuella förändringar inte helt beror på sjukdomsupplösning. I behandlingsgruppen kommer 6 patienter att få IMV och ytterligare sex kommer att få NIV. Detta utgjorde kohort 1.

För patienter i rt-PA-gruppen kommer 10 mg rt-PA löst i 5 ml spädningsmedel att ges var 6:e ​​timme under 3 dagar (detta förlängdes till 14 dagar med en efterföljande ändring). Dosändringar kommer inte att tillåtas. Effekten kommer att bedömas genom övervakning av arteriell syremättnad.

Med en andra ökning på gång i början av 2021, kommer kohort 2 att sträva efter att rekrytera fler patienter under denna period för att ge mer data om säkerheten för rtPA. Färre tidpunkter kommer att samlas in, vilket möjliggör snabbare rekrytering samtidigt som säkerhetsövervakningen inte kompromissar. En mer flexibel doseringsregim för rtPA kommer att användas. Patienter på IMV kommer att få 60 mg dagligen över tre doser i 14 dagar, NIV-patienter kommer att få 60 mg dagligen i över 3 doser under två dagar, följt av 12 dagar som får 40 mg dagligen över två doser. Totalt kommer 30 patienter att rekryteras till kohort 2, med målet att rekrytera minst 10 IMV-patienter och 10 patienter på icke-invasivt syrgasstöd.

Säkerhetsövervakning kommer att utföras genom bedömning av förekomsten och svårighetsgraden av blödningshändelser och genom övervakning av plasmafibrinogennivåer och rutinmässiga koagulationsparametrar. Ytterligare prover kommer att tas för explorativ bedömning av potentiella biomarkörer, inklusive (men inte begränsat till) PAI-1, alfa 2 antiplasmin och en rad inflammatoriska cytokiner och koagulationsproteiner. All annan övervakning kommer att göras enligt SOC.

Från slutet av behandlingsfasen (efter dag 14) kommer patienter att följas upp i enlighet med SOC i 28 dagar från dagen för den första dosen av rtPA.

En statistiskt driven randomiserad kontrollerad studie (RCT) skulle vara idealisk för att definiera storleken på nyttan och påverkan på den totala överlevnaden och är den typiska designen hos patienter med ARDS. Även om det finns kliniska data om säkerheten för nebuliserat rt-PA, men det finns inga kliniska data för detta kliniska tillstånd för att underlätta en beräkning av provstorleken. Det finns data från en liten RCT som har använt ett annat fibrinolytiskt medel, men doserna är inte jämförbara. När en patient randomiseras till att inte få någon behandling utesluter detta deltagande i andra interventionsstudier som kan minska risken för dödlighet. De senaste siffrorna tyder på en dödlighet på 50 % hos patienter som får IMV och 50 % dödlighet. För närvarande pågår en samlad ansträngning för att introducera flera terapier baserat på vår förståelse av den patofysiologiska grunden för störning. Vidare, om denna pilotstudie visar signifikant effekt i en undergrupp av patienter, skulle det finnas motivering att gå vidare till en statistiskt driven RCT. Vid allvarliga biverkningar eller mindre förbättring av syresättningen enligt PaO2/FiO2 finns minimala vinster att hämta med en större randomiserad kontrollstudie.

Även om det finns stor erfarenhet av användning av nebuliserat rt-PA i samband med den underliggande inflammationen, har säkerhetsåtgärder inkluderats. Ett mellanrum på 24 timmar kommer att upprätthållas mellan första och andra patienten. Vid 24 timmar om patient 1 inte har några tecken på större lungblödning som tyder på överdriven alveolär fibrinolys och inga tecken på fibrinogenreduktion på mer än 50 %, vilket tyder på systemisk absorption, kommer en andra patient att doseras. Båda patienterna kommer att utvärderas i 72 timmar för större lungblödningar och om ingen blödning märks kan resten av kohorten rekryteras efter granskning av säkerhetsdata av studiens ledningsgrupp bestående av utredarna. Om det finns några problem med uppgifterna kommer detta att hänvisas till DMC för granskning. Om säkerhetsprofilen är acceptabel, kommer doseringen av den tredje och efterföljande patienter i rt-PA-gruppen att återupptas utan att det krävs intervall mellan patienterna.

Effekt kommer att beskrivas som en relativ förbättring av förhållandet PaO2/FiO2 (eller SaO2/FiO2) bedömd dag 5 och dag 7 efter behandlingsstart.

En dataövervakningskommitté (DMC) kommer att inrättas för att granska säkerhetsdata inom studien tillsammans med de slutliga studieresultaten och ge råd om hur man går från en pilotstudie till en randomiserad kontrollstudie baserat på säkerhets- och effektdata som samlas in. DMC kommer att få veckorapporter om blödningskomplikationer, både större och mindre, tillsammans med fibrinogennivåer. Om en patient vid något tillfälle har allvarliga lungblödningar, kommer ytterligare dosering av patienter att stoppas och en adhoc DMC-genomgång kommer att ordnas innan doseringen återupptas (se avsnitt 12.2 Dataövervakningskommittén).