Vernebeltes Rt-PA für ARDS aufgrund von COVID-19 (PACA)

Dies ist eine Phase-II-, Open-Label-, Single-Center-, unkontrollierte Pilotstudie mit wiederholter Gabe von vernebeltem rt-PA bei Patienten mit COVID-19-ARDS.

Die Studie wird Patienten rekrutieren, die entweder IMV oder NIV benötigen. Geeignete Patienten (oder, wenn Patienten nicht urteilsfähig sind, ihr gesetzlicher Vertreter) erhalten ein Informationsblatt und es wird ihre Einwilligung nach Aufklärung eingeholt. Die Eignung wird durch routinemäßige klinische Bewertungen beurteilt, die möglicherweise vor der Zustimmung durchgeführt wurden. Die einzigen Ausnahmen sind ein Schwangerschaftstest (Blut oder Urin) und möglicherweise alle Untersuchungen, die nicht im Rahmen der Routineversorgung durchgeführt wurden. Diese müssen nach Zustimmung durchgeführt werden, und alle Screening-Bewertungen müssen innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung von rt-PA durchgeführt worden sein.

Die ersten 12 zugelassenen Patienten erhalten zusätzlich zu SOC vernebeltes rt-PA. Als Beobachtungsarm wurden auch übereinstimmende historische Kontrollen, die die Standardbehandlung erhielten, in einem Verhältnis von 2 Kontrollen zu jedem 1 Behandlungsarm-Patienten rekrutiert, um sicherzustellen, dass alle Änderungen nicht ausschließlich auf die Auflösung der Krankheit zurückzuführen sind. In der Behandlungsgruppe erhalten 6 Patienten IMV und weitere 6 erhalten NIV. Dies bildete Kohorte 1.

Für Patienten in der rt-PA-Gruppe werden 10 mg rt-PA gelöst in 5 ml Verdünnungsmittel alle 6 Stunden für 3 Tage gegeben (dies wurde mit einer späteren Änderung auf 14 Tage verlängert). Dosisänderungen sind nicht zulässig. Die Wirksamkeit wird durch Überwachung der arteriellen Sauerstoffsättigung beurteilt.

Mit einem zweiten Anlauf Anfang 2021 wird Kohorte 2 darauf abzielen, in diesem Zeitraum mehr Patienten zu rekrutieren, um mehr Daten zur Sicherheit von rtPA bereitzustellen. Es werden weniger Zeitpunkte erhoben, was eine schnellere Rekrutierung ermöglicht und gleichzeitig die Sicherheitsüberwachung nicht beeinträchtigt. Es wird ein flexibleres Dosierungsschema für rtPA verwendet. Patienten unter IMV erhalten 14 Tage lang 60 mg täglich über drei Dosen, NIV-Patienten erhalten 60 mg täglich über 3 Dosen für zwei Tage, gefolgt von 12 Tagen mit 40 mg täglich über zwei Dosen. Insgesamt werden 30 Patienten für Kohorte 2 rekrutiert, mit dem Ziel, mindestens 10 IMV-Patienten und 10 Patienten mit nicht-invasiver Sauerstoffunterstützung zu rekrutieren.

Die Sicherheitsüberwachung erfolgt durch Beurteilung der Häufigkeit und Schwere von Blutungsereignissen sowie durch Überwachung der Plasmafibrinogenspiegel und routinemäßigen Gerinnungsparameter. Zusätzliche Proben werden zur explorativen Bewertung potenzieller Biomarker entnommen, darunter (aber nicht beschränkt auf) PAI-1, Alpha-2-Antiplasmin und eine Reihe von entzündlichen Zytokinen und Gerinnungsproteinen. Alle anderen Überwachungen erfolgen gemäß SOC.

Ab dem Ende der Behandlungsphase (nach Tag 14) werden die Patienten ab dem Tag der ersten rtPA-Dosis 28 Tage lang gemäß SOC nachbeobachtet.

Eine statistisch fundierte randomisierte kontrollierte Studie (RCT) wäre ideal, um das Ausmaß des Nutzens und der Auswirkungen auf das Gesamtüberleben zu definieren, und ist das typische Design bei Patienten mit ARDS. Es gibt zwar klinische Daten zur Sicherheit von zerstäubtem rt-PA, aber es gibt keine klinischen Daten zu diesem Krankheitsbild, um eine Berechnung der Stichprobengröße zu ermöglichen. Es gibt Daten aus einer kleinen RCT, die ein anderes Fibrinolytikum verwendet hat, aber die Dosierungen sind nicht vergleichbar. Wenn ein Patient randomisiert keine Behandlung erhält, schließt dies die Teilnahme an anderen interventionellen Studien aus, die das Mortalitätsrisiko verringern könnten. Die neuesten Zahlen deuten auf eine 50-prozentige Sterblichkeit hin. Bei Patienten, die IMV erhalten, beträgt die Sterblichkeit 50 %. Derzeit gibt es eine konzertierte Anstrengung zur Einführung mehrerer Therapien auf der Grundlage unseres Verständnisses der pathophysiologischen Grundlage von Störungen. Wenn diese Pilotstudie bei einer Untergruppe von Patienten eine signifikante Wirkung zeigt, wäre es außerdem gerechtfertigt, zu einer statistisch fundierten RCT überzugehen. Im Falle schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder einer geringfügigen Verbesserung der Oxygenierung, wie anhand von PaO2/FiO2 beurteilt, sind mit einer größeren randomisierten Kontrollstudie nur minimale Gewinne zu erzielen.

Obwohl umfangreiche Erfahrungen mit der Anwendung von vernebeltem rt-PA im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Entzündung vorliegen, wurden Sicherheitsmaßnahmen aufgenommen. Zwischen dem ersten und dem zweiten Patienten wird eine Lücke von 24 Stunden eingehalten. Wenn bei Patient 1 nach 24 Stunden keine Hinweise auf eine schwere Lungenblutung vorliegen, die auf eine übertriebene alveoläre Fibrinolyse hindeuten, und keine Anzeichen einer Fibrinogenreduktion von mehr als 50 %, die auf eine systemische Absorption hindeuten, wird einem zweiten Patienten eine Dosis verabreicht. Beide Patienten werden 72 Stunden lang auf schwere Lungenblutungen untersucht, und wenn keine Blutung festgestellt wird, kann der Rest der Kohorte nach Überprüfung der Sicherheitsdaten durch die aus den Prüfärzten bestehende Studienmanagementgruppe rekrutiert werden. Wenn es Bedenken bezüglich der Daten gibt, werden diese zur Überprüfung an das DMC weitergeleitet. Wenn das Sicherheitsprofil akzeptabel ist, wird die Dosierung des dritten und nachfolgender Patienten in der rt-PA-Gruppe ohne erforderliches Intervall zwischen den Patienten wieder aufgenommen.

Die Wirksamkeit wird als relative Verbesserung des PaO2/FiO2- (oder SaO2/FiO2-) Verhältnisses beschrieben, das an Tag 5 und Tag 7 nach Behandlungsbeginn bewertet wird.

Ein Datenüberwachungsausschuss (DMC) wird eingerichtet, um die Sicherheitsdaten innerhalb der Studie zusammen mit den endgültigen Studienergebnissen zu überprüfen und auf der Grundlage der gesammelten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten über den Übergang von einer Pilotstudie zu einer randomisierten Kontrollstudie zu beraten. Das DMC erhält wöchentliche Berichte über größere und kleinere Blutungskomplikationen zusammen mit den Fibrinogenspiegeln. Wenn bei einem Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt eine schwere Lungenblutung auftritt, wird die weitere Behandlung der Patienten gestoppt und eine Ad-hoc-DMC-Überprüfung wird arrangiert, bevor die Verabreichung wieder aufgenommen wird (siehe Abschnitt 12.2 Datenüberwachungsausschuss).