Rt-PA nebulizado para ARDS devido a COVID-19 (PACA)

Este é um ensaio piloto de fase II, aberto, de centro único, não controlado, dose repetida, de rt-PA nebulizado em pacientes com SDRA de COVID-19.

O estudo recrutará pacientes que requerem IMV ou VNI. Os pacientes elegíveis (ou se os pacientes não tiverem capacidade, seu representante legal) receberão uma folha de informações e o consentimento informado será solicitado. A elegibilidade será avaliada por meio de avaliações clínicas de rotina, que podem ter sido feitas antes do consentimento. As únicas exceções são um teste de gravidez (sangue ou urina) e possivelmente quaisquer avaliações que não tenham sido feitas de acordo com os cuidados de rotina. Isso deve ser feito após o consentimento, e todas as avaliações de triagem devem ter sido feitas durante o período de 24 horas antes da dosagem com rt-PA.

Os primeiros 12 pacientes consentidos receberão rt-PA nebulizado além do SOC. Como um braço observacional, controles históricos pareados que receberam tratamento padrão também foram recrutados na proporção de 2 controles para cada paciente do braço de tratamento 1, para garantir que quaisquer alterações não sejam inteiramente devidas à resolução da doença. No grupo de tratamento, 6 pacientes receberão VMI e outros seis receberão VNI. Isso constituiu a coorte 1.

Para os pacientes do grupo rt-PA, 10 mg de rt-PA dissolvidos em 5 ml de diluente serão administrados a cada 6 horas por 3 dias (isso foi estendido para 14 dias com uma alteração subsequente). Não serão permitidas modificações de dose. A eficácia será avaliada pelo monitoramento da saturação arterial de oxigênio.

Com um segundo aumento em andamento no início de 2021, a coorte 2 terá como objetivo recrutar mais pacientes durante esse período para fornecer mais dados sobre a segurança do rtPA. Menos pontos de tempo serão coletados, o que permitirá um recrutamento mais rápido e, ao mesmo tempo, não comprometerá o monitoramento de segurança. Será utilizado um regime de dosagem mais flexível para rtPA. Os pacientes em IMV receberão 60 mg diariamente em três doses por 14 dias, os pacientes em VNI receberão 60 mg diariamente em mais de 3 doses por dois dias, seguidos por 12 dias recebendo 40 mg diariamente em duas doses. 30 pacientes serão recrutados para a coorte 2 no total, com o objetivo de recrutar um mínimo de 10 pacientes IMV e 10 pacientes em suporte de oxigênio não invasivo.

O monitoramento da segurança será realizado pela avaliação da incidência e gravidade dos eventos hemorrágicos e pelo monitoramento dos níveis plasmáticos de fibrinogênio e parâmetros de coagulação de rotina. Amostras adicionais serão coletadas para avaliação exploratória de potenciais biomarcadores, incluindo (mas não restrito a) PAI-1, antiplasmina alfa 2 e uma variedade de citocinas inflamatórias e proteínas de coagulação. Todos os outros monitoramentos serão feitos de acordo com o SOC.

A partir do final da fase de tratamento (após o Dia 14) os pacientes serão acompanhados de acordo com o SOC por 28 dias a partir do dia da primeira dose de rtPA.

Um estudo randomizado controlado (RCT) com poder estatístico seria ideal para definir a magnitude do benefício e impacto na sobrevida geral e é o desenho típico em pacientes com SDRA. Embora existam dados clínicos sobre a segurança do rt-PA nebulizado, não há dados clínicos nesta condição clínica para facilitar o cálculo do tamanho da amostra. Há dados de um pequeno RCT que usou outro agente fibrinolítico, mas as doses não são comparáveis. Quando um paciente é randomizado para não receber tratamento, isso impede a participação em outros estudos de intervenção que possam diminuir o risco de mortalidade. Os números mais recentes sugerem que uma mortalidade de 50% em pacientes recebendo VMI é de 50% de mortalidade. Atualmente, há um esforço conjunto para introduzir terapias múltiplas com base em nossa compreensão da base fisiopatológica do distúrbio. Além disso, se este estudo piloto mostrar um efeito significativo em um subconjunto de pacientes, haveria justificativa para progredir para um ECR com poder estatístico. No caso de grandes reações adversas a medicamentos ou pequena melhora na oxigenação avaliada por PaO2/FiO2 , há ganhos mínimos a serem obtidos com um estudo de controle randomizado maior.

Embora haja uma vasta experiência com o uso de rt-PA nebulizado no contexto da inflamação subjacente, foram incluídas medidas de segurança. Um intervalo de 24 horas será mantido entre o primeiro e o segundo paciente. Em 24 horas, se o paciente 1 não tiver evidência de sangramento pulmonar importante sugerindo fibrinólise alveolar exagerada e nenhuma evidência de redução de fibrinogênio de mais de 50%, sugestiva de absorção sistêmica, um segundo paciente será administrado. Ambos os pacientes serão avaliados por 72 horas para sangramento pulmonar grave e, se nenhum sangramento for notado, o restante da coorte poderá ser recrutado após a revisão dos dados de segurança pelo grupo de gerenciamento do estudo composto pelos investigadores. Se houver alguma preocupação com os dados, isso será encaminhado ao DMC para revisão. Se o perfil de segurança for aceitável, a dosagem do terceiro paciente e subsequentes no grupo rt-PA será retomada sem intervalo necessário entre os pacientes.

A eficácia será descrita como uma melhora relativa na relação PaO2/FiO2 (ou SaO2/FiO2) avaliada no dia 5 e no dia 7 após o início do tratamento.

Um Comitê de Monitoramento de Dados (DMC) será criado para revisar os dados de segurança dentro do estudo, juntamente com os resultados finais do estudo e aconselhar sobre o progresso de um estudo piloto para um estudo de controle randomizado com base nos dados de segurança e eficácia coletados. O DMC receberá relatórios semanais sobre complicações hemorrágicas, tanto maiores quanto menores, juntamente com os níveis de fibrinogênio. Se a qualquer momento um paciente apresentar sangramento pulmonar importante, a dosagem adicional dos pacientes será interrompida e uma revisão ad hoc do DMC será organizada antes de retomar a dosagem (consulte a seção 12.2 Comitê de monitoramento de dados).