Porlasztott Rt-PA ARDS-hez A COVID-19 miatt (PACA)

Ez egy II. fázisú, nyílt, egyközpontú, nem kontrollált, ismételt dózisú, porlasztott rt-PA kísérleti kísérlete COVID-19 ARDS-ben szenvedő betegeken.

A vizsgálatba IMV-re vagy NIV-re szoruló betegeket vonnak be. A jogosult betegeket (vagy cselekvőképesség hiányában a törvényes képviselőjüket) tájékoztatóval látják el, és tájékozott hozzájárulásukat kérik. A jogosultságot rutin klinikai értékelésekkel értékelik, amelyeket a beleegyezés előtt végeztek el. Az egyetlen kivétel a terhességi teszt (vér vagy vizelet), és esetleg minden olyan értékelés, amelyet nem a rutin gondozásnak megfelelően végeztek. Ezeket a beleegyezés után kell elvégezni, és minden szűrővizsgálatot az rt-PA adagolása előtti 24 órás időszakban kell elvégezni.

Az első 12 beleegyező beteg SOC mellett porlasztott rt-PA-t is kap. Megfigyelési ágként a standard ellátásban részesülő, azonos múltbeli kontrollokat is toborozták, 2 kontrollt 1 kezelési ágonkénti betegre vonatkoztatva annak biztosítására, hogy a változások ne teljes mértékben a betegség feloldódásából származzanak. A kezelési csoportban 6 beteg kap IMV-t, további hat pedig NIV-t. Ez alkotta az 1. kohorszt.

Az rt-PA csoportba tartozó betegek 10 mg rt-PA-t 5 ml hígítóban oldva kapnak 6 óránként 3 napon keresztül (ezt egy későbbi módosítással 14 napra meghosszabbították). Az adag módosítása nem megengedett. A hatékonyságot az artériás oxigéntelítettség monitorozásával értékelik.

A 2021 elején megkezdett második felfutás miatt a 2. kohorsz arra törekszik, hogy ebben az időszakban több beteget toborozzon, hogy több adatot tudjon szolgáltatni az rtPA biztonságosságáról. Kevesebb időpont kerül összegyűjtésre, ami lehetővé teszi a gyorsabb toborzást, ugyanakkor nem veszélyezteti a biztonsági ellenőrzést. Az rtPA rugalmasabb adagolási rendjét alkalmazzák. Az IMV-ben szenvedő betegek napi 60 mg-ot kapnak három adagban 14 napon keresztül, az NIV-ben szenvedő betegek napi 60 mg-ot kapnak több mint 3 adagban két napon keresztül, majd 12 napon keresztül napi 40 mg-ot kapnak két adagban. Összesen 30 beteget vesznek fel a 2. kohorszba azzal a céllal, hogy legalább 10 IMV-beteget és 10 non-invazív oxigéntámogatásban részesülő beteget vegyenek fel.

A biztonsági ellenőrzést a vérzéses események előfordulásának és súlyosságának felmérésével, valamint a plazma fibrinogénszintjének és a rutin véralvadási paramétereknek a monitorozásával kell végezni. További mintákat vesznek a potenciális biomarkerek feltáró értékelése céljából, beleértve (de nem kizárólagosan) a PAI-1-et, az alfa 2 antiplazmint és egy sor gyulladásos citokinek és koagulációs fehérjét. Minden egyéb megfigyelés a SOC szerint történik.

A kezelési fázis végétől (a 14. nap után) a betegeket az SOC szerint követik 28 napig, az első rtPA-dózis napjától számítva.

A statisztikailag vezérelt randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) ideális lenne a haszon és az általános túlélésre gyakorolt ​​hatás nagyságának meghatározására, és ez a tipikus terv az ARDS-ben szenvedő betegeknél. Bár vannak klinikai adatok a porlasztott rt-PA biztonságosságáról, de ebben a klinikai állapotban nincsenek olyan klinikai adatok, amelyek megkönnyítenék a mintanagyság kiszámítását. Vannak adatok egy kis RCT-től, amely más fibrinolitikus szert használt, de a dózisok nem összehasonlíthatók. Ha egy beteget véletlenszerűen úgy osztanak be, hogy nem kapnak kezelést, ez kizárja más intervenciós vizsgálatokban való részvételt, amelyek csökkenthetik a mortalitás kockázatát. A legfrissebb adatok szerint az IMV-ben részesülő betegek 50%-os mortalitása 50%-os. Jelenleg a rendellenesség patofiziológiai alapjainak ismerete alapján több terápia bevezetésére törekednek. Továbbá, ha ez a kísérleti vizsgálat szignifikáns hatást mutat a betegek egy részében, indokolt lenne a statisztikailag vezérelt RCT felé haladni. Jelentős gyógyszermellékhatások vagy a PaO2/FiO2-vel értékelt oxigénellátás kismértékű javulása esetén egy nagyobb, randomizált kontrollvizsgálattal minimális javulás érhető el.

Noha széles körű tapasztalat áll rendelkezésre a porlasztott rt-PA használatával kapcsolatban az alapgyulladással összefüggésben, biztonsági intézkedéseket is tartalmaztak. Az első és a második beteg között 24 órás szünetet kell tartani. 24 óra elteltével, ha az 1. betegnél nincs jele súlyos tüdővérzésnek, ami túlzott alveoláris fibrinolízisre utalna, és nincs bizonyíték a fibrinogén 50%-nál nagyobb mértékű csökkenésére, ami szisztémás felszívódásra utal, egy második beteget kell beadni. Mindkét beteget 72 órán keresztül értékelik súlyos tüdővérzés miatt, és ha nem észlelnek vérzést, akkor a kohorsz többi tagja toborozható a biztonsági adatoknak a vizsgálókból álló vizsgálati csoport általi áttekintése után. Ha aggályok merülnek fel az adatokkal kapcsolatban, azt a DMC-hez küldjük felülvizsgálat céljából. Ha a biztonságossági profil elfogadható, az rt-PA-csoport harmadik és következő betegeinek adagolása folytatódik anélkül, hogy a betegek között szükség lenne intervallumra.

A hatékonyságot a PaO2/FiO2 (vagy SaO2/FiO2) arány relatív javulásaként írják le, amelyet a kezelés megkezdése utáni 5. és 7. napon értékeltek.

Adatmegfigyelő bizottságot (DMC) hoznak létre, amely felülvizsgálja a vizsgálaton belüli biztonságossági adatokat a végső vizsgálati eredményekkel együtt, és tanácsot ad a kísérleti vizsgálatról a véletlenszerű kontrollvizsgálatra való továbblépéshez az összegyűjtött biztonságossági és hatásossági adatok alapján. A DMC hetente kap jelentést a vérzéses szövődményekről, mind a nagyobb, mind a kisebb, a fibrinogénszintekkel együtt. Ha a betegnek bármikor jelentős tüdővérzése van, a betegek további adagolását leállítják, és az adagolás folytatása előtt adhoc DMC-felülvizsgálatot kell végezni (lásd a 12.2 Adatfigyelő Bizottság pontot).