Vernevelde Rt-PA voor ARDS vanwege COVID-19 (PACA)

Dit is een fase II, open-label, single-center, ongecontroleerde pilot-studie met herhaalde doses van vernevelde rt-PA bij patiënten met COVID-19 ARDS.

De studie zal patiënten rekruteren die IMV of NIV nodig hebben. Patiënten die hiervoor in aanmerking komen (of hun wettelijke vertegenwoordiger als ze niet bekwaam zijn) krijgen een informatieblad en er zal om geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Of u in aanmerking komt, wordt beoordeeld via routinematige klinische beoordelingen, die mogelijk voorafgaand aan de toestemming zijn uitgevoerd. De enige uitzonderingen zijn een zwangerschapstest (bloed of urine) en mogelijk beoordelingen die niet zijn uitgevoerd volgens de gebruikelijke zorg. Deze moeten worden uitgevoerd na toestemming en alle screeningbeoordelingen moeten zijn uitgevoerd in de periode van 24 uur voorafgaand aan de dosering met rt-PA.

De eerste 12 goedgekeurde patiënten zullen naast de SOC vernevelde rt-PA krijgen. Als een observatiearm werden ook gematchte historische controles die standaardzorg ontvingen gerekruteerd in een verhouding van 2 controles op elke patiënt in de behandelarm, om ervoor te zorgen dat eventuele veranderingen niet volledig te wijten zijn aan het verdwijnen van de ziekte. In de behandelingsgroep krijgen 6 patiënten IMV en nog eens zes NIV. Dit vormde cohort 1.

Voor patiënten in de rt-PA-groep wordt gedurende 3 dagen om de 6 uur 10 mg rt-PA opgelost in 5 ml verdunningsmiddel gegeven (dit werd verlengd tot 14 dagen met een volgende wijziging). Dosisaanpassingen zijn niet toegestaan. De werkzaamheid zal worden beoordeeld door het monitoren van de arteriële zuurstofverzadiging.

Met een tweede stijging begin 2021, zal cohort 2 ernaar streven om in deze periode meer patiënten te rekruteren om meer gegevens te verstrekken over de veiligheid van rtPA. Er zullen minder tijdpunten worden verzameld, wat een snellere rekrutering mogelijk maakt en tegelijkertijd de veiligheidsbewaking niet in gevaar brengt. Er zal een flexibeler doseringsregime voor rtPA worden gehanteerd. Patiënten op IMV krijgen dagelijks 60 mg verdeeld over drie doses gedurende 14 dagen, NIV-patiënten krijgen dagelijks 60 mg gedurende meer dan 3 doses gedurende twee dagen, gevolgd door 12 dagen die dagelijks 40 mg krijgen verdeeld over twee doses. Er zullen 30 patiënten worden gerekruteerd voor cohort 2 in totaal, met als doel minimaal 10 IMV-patiënten en 10 patiënten op niet-invasieve zuurstofondersteuning te rekruteren.

Veiligheidsmonitoring zal worden uitgevoerd door beoordeling van de incidentie en ernst van bloedingen, en door monitoring van fibrinogeenspiegels in het plasma en routinematige stollingsparameters. Er zullen aanvullende monsters worden genomen voor verkennende beoordeling van potentiële biomarkers, waaronder (maar niet beperkt tot) PAI-1, alfa 2-antiplasmine en een reeks ontstekingscytokines en stollingseiwitten. Alle andere monitoring vindt plaats volgens de SOC.

Vanaf het einde van de behandelingsfase (na dag 14) zullen patiënten worden opgevolgd in overeenstemming met de SOC gedurende 28 dagen vanaf de dag van de eerste dosis rtPA.

Een statistisch aangedreven gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) zou ideaal zijn om de omvang van het voordeel en de impact op de algehele overleving te bepalen en is de typische opzet bij patiënten met ARDS. Hoewel er klinische gegevens zijn over de veiligheid van vernevelde rt-PA, zijn er geen klinische gegevens in deze klinische toestand om een ​​berekening van de steekproefomvang te vergemakkelijken. Er zijn gegevens van een kleine RCT die een ander fibrinolyticum heeft gebruikt, maar de doses zijn niet vergelijkbaar. Wanneer een patiënt wordt gerandomiseerd om geen behandeling te krijgen, sluit dit deelname aan andere interventiestudies uit, wat het risico op overlijden zou kunnen verminderen. De meest recente cijfers suggereren een mortaliteit van 50% bij patiënten die IMV krijgen, er is 50% mortaliteit. Momenteel is er een gezamenlijke inspanning om meerdere therapieën te introduceren op basis van ons begrip van de pathofysiologische basis van stoornis. Verder, als deze pilootstudie een significant effect laat zien bij een subgroep van patiënten, zou er een rechtvaardiging zijn om door te gaan naar een statistisch onderbouwde RCT. In het geval van ernstige bijwerkingen of een kleine verbetering van de oxygenatie zoals bepaald door PaO2/FiO2, is er minimale winst te behalen met een grotere gerandomiseerde controlestudie.

Hoewel er ruime ervaring is met het gebruik van vernevelde rt-PA in het kader van de onderliggende ontsteking, zijn veiligheidsmaatregelen opgenomen. Tussen de eerste en de tweede patiënt wordt een tijdsverschil van 24 uur aangehouden. Als patiënt 1 na 24 uur geen bewijs heeft van ernstige longbloedingen die wijzen op overdreven alveolaire fibrinolyse en geen bewijs van fibrinogeenreductie van meer dan 50%, wat wijst op systemische absorptie, zal een tweede patiënt worden gedoseerd. Beide patiënten zullen gedurende 72 uur worden beoordeeld op ernstige longbloedingen en als er geen bloeding wordt opgemerkt, kan de rest van het cohort worden gerekruteerd na beoordeling van de veiligheidsgegevens door de onderzoeksmanagementgroep bestaande uit de onderzoekers. Als er problemen zijn met de gegevens, wordt dit ter beoordeling doorverwezen naar de DMC. Als het veiligheidsprofiel acceptabel is, wordt de dosering van de derde en volgende patiënten in de rt-PA-groep hervat zonder vereist interval tussen patiënten.

De werkzaamheid wordt beschreven als een relatieve verbetering van de PaO2/FiO2-ratio (of SaO2/FiO2-ratio), beoordeeld op dag 5 en dag 7 na het begin van de behandeling.

Er zal een Data Monitoring Committee (DMC) worden opgericht om de veiligheidsgegevens binnen het onderzoek samen met de definitieve onderzoeksresultaten te beoordelen en advies te geven over de voortgang van een pilotonderzoek naar een gerandomiseerde controlestudie op basis van de verzamelde veiligheids- en werkzaamheidsgegevens. De DMC ontvangt wekelijkse rapporten over bloedingscomplicaties, zowel grote als kleine, samen met fibrinogeenspiegels. Als een patiënt op enig moment een ernstige pulmonale bloeding heeft, zal verdere toediening van patiënten worden stopgezet en zal er een ad-hoc DMC-beoordeling worden geregeld voordat de dosering wordt hervat (zie rubriek 12.2 Data Monitoring Committee).