COVID-19 による ARDS のための噴霧 Rt-PA (PACA)

これは、COVID-19 ARDS 患者におけるネブライザー rt-PA の第 II 相、非盲検、単一センター、非制御、反復投与、パイロット試験です。

この研究では、IMV または NIV のいずれかを必要とする患者を募集します。 適格な患者（または患者が能力を欠いている場合は、法定代理人）に情報シートが提供され、インフォームドコンセントが求められます。 適格性は、同意前に行われている可能性がある定期的な臨床評価によって評価されます。 唯一の例外は、妊娠検査 (血液または尿) と、通常のケアに従って行われなかった評価です。 これらは同意後に行う必要があり、rt-PA を投与する前の 24 時間の間にすべてのスクリーニング評価を行う必要があります。

同意を得た最初の 12 人の患者には、SOC に加えて噴霧式 rt-PA が投与されます。 観察アームとして、標準治療を受けた対応する歴史的コントロールも、治療アーム患者 1 人ごとにコントロール 2 人の割合で採用され、変化が完全に疾患の解決によるものではないことを確認しました。 治療グループでは、6 人の患者が IMV を受け、別の 6 人の患者が NIV を受けます。 これはコホート 1 を構成しました。

rt-PA群の患者には、5mlの希釈液に溶解した10mgのrt-PAを6時間ごとに3日間投与する(これはその後の修正で14日に延長された)。 用量の変更は許可されません。 有効性は、動脈血酸素飽和度のモニタリングによって評価されます。

2021 年初頭に 2 度目の急増が進行する中、コホート 2 はこの期間中により多くの患者を募集して、rtPA の安全性に関するより多くのデータを提供することを目指します。 より少ないタイムポイントが収集されるため、安全監視を損なうことなく、より迅速な募集が可能になります。 rtPA のより柔軟な投与計画が利用されます。 IMV の患者は 14 日間 3 回の投与で 1 日 60mg を受け取り、NIV 患者は 2 日間で 3 回の投与で 1 日 60mg を受け取り、その後 12 日間 2 回の投与で 1 日 40mg を受け取ります。 合計で 30 人の患者がコホート 2 に募集され、最低 10 人の IMV 患者と 10 人の非侵襲的酸素サポートの患者を募集することを目的としています。

安全性モニタリングは、出血事象の発生率と重症度の評価、および血漿フィブリノゲンレベルとルーチンの凝固パラメーターのモニタリングによって行われます。 PAI-1、アルファ 2 アンチプラスミン、一連の炎症性サイトカインおよび凝固タンパク質を含む (ただしこれらに限定されない) 潜在的なバイオマーカーの探索的評価のために、追加のサンプルが採取されます。 他のすべての監視は、SOC に従って行われます。

治療段階の終わり（14日目以降）から、rtPAの初回投与日から28日間、SOCに従って患者を追跡します。

統計的に強化されたランダム化比較試験 (RCT) は、利益の大きさと全生存率への影響を定義するのに理想的であり、ARDS 患者の典型的なデザインです。 ネブライザー rt-PA の安全性に関する臨床データはありますが、サンプル サイズの計算を容易にするこの臨床状態の臨床データはありません。 別の線溶薬を使用した小さな RCT のデータがありますが、用量は比較できません。 患者が治療を受けないように無作為化された場合、これにより、死亡リスクを低下させる可能性のある他の介入研究への参加が妨げられます。 最新の数値では、IMV を受けている患者の死亡率は 50% であり、死亡率は 50% であることが示唆されています。 現在、障害の病態生理学的根拠の理解に基づいて、複数の治療法を導入するための協調的な取り組みが行われています。 さらに、このパイロット研究が患者のサブセットで有意な効果を示した場合、統計的に強化された RCT に進む正当な理由があるでしょう。 PaO2/FiO2 によって評価されるように、薬物の重大な有害反応または酸素化のわずかな改善が発生した場合、より大規模な無作為化対照研究で得られる利益は最小限です。

根底にある炎症の状況で噴霧した rt-PA を使用した広範な経験がありますが、安全対策が含まれています。 最初の患者と 2 番目の患者の間には 24 時間のギャップが維持されます。 24 時間後、患者 1 に肺胞線維素溶解の亢進を示唆する大規模な肺出血の証拠がなく、50% を超えるフィブリノーゲン減少の証拠がない場合、全身吸収を示唆する 2 番目の患者に投与します。 両方の患者は、主要な肺出血について72時間評価され、出血が認められない場合は、研究者で構成される試験管理グループによる安全性データのレビュー後に、残りのコホートを募集できます。 データに懸念がある場合は、DMC に照会してレビューを依頼します。 安全性プロファイルが許容できる場合、rt-PA 群の 3 人目以降の患者への投与は、患者間の間隔を必要とせずに再開されます。

有効性は、治療開始後 5 日目と 7 日目に評価された PaO2/FiO2 (または SaO2/FiO2) 比の相対的な改善として説明されます。

データ監視委員会 (DMC) は、試験内の安全性データと最終試験結果をレビューし、収集された安全性および有効性データに基づいて、パイロット試験から無作為対照試験への進行について助言するために設置されます。 DMC は、主要および軽微な出血合併症とフィブリノゲン レベルに関するレポートを毎週受け取ります。 患者に重大な肺出血が見られた場合はいつでも、患者へのさらなる投与は中止され、投与を再開する前にアドホック DMC レビューが手配されます (セクション 12.2 データ監視委員会を参照)。