Nebulisoitu Rt-PA ARDS:lle COVID-19:n vuoksi (PACA)

Tämä on vaiheen II, avoin, yksikeskus, kontrolloimaton, toistuva annos, pilottikoe sumutetusta rt-PA:sta potilailla, joilla on COVID-19 ARDS.

Tutkimukseen rekrytoidaan potilaita, jotka tarvitsevat joko IMV:tä tai NIV:tä. Tukikelpoisille potilaille (tai jos potilaalla ei ole toimintakykyä, heidän laillisen edustajansa) toimitetaan tietolomake ja pyydetään tietoinen suostumus. Kelpoisuus arvioidaan rutiininomaisilla kliinisillä arvioinneilla, jotka on voitu tehdä ennen suostumusta. Ainoat poikkeukset ovat raskaustesti (veri tai virtsa) ja mahdollisesti kaikki arvioinnit, joita ei ole tehty rutiinihoidon mukaisesti. Nämä on tehtävä suostumuksen jälkeen, ja kaikki seulontaarvioinnit on suoritettu 24 tunnin aikana ennen rt-PA:n annostelua.

Ensimmäiset 12 suostumuksensa saanutta potilasta saavat nebulisoitua rt-PA:ta SOC:n lisäksi. Havainnointiryhmäksi rekrytoitiin myös vastaavat historialliset kontrollit, jotka saivat standardihoitoa, suhteessa 2 kontrollia jokaista hoitohaaran potilasta kohti, jotta varmistettiin, että muutokset eivät johdu kokonaan taudin paranemisesta. Hoitoryhmässä kuusi potilasta saa IMV:tä ja toiset kuusi NIV:tä. Tämä muodosti kohortin 1.

rt-PA-ryhmän potilaille annetaan 10 mg rt-PA:ta liuotettuna 5 ml:aan laimennusainetta 6 tunnin välein 3 päivän ajan (aikaa pidennettiin 14 päivään myöhemmällä muutoksella). Annoksen muuttaminen ei ole sallittua. Teho arvioidaan seuraamalla valtimoiden happisaturaatiota.

Toisen nousun myötä vuoden 2021 alussa, kohortti 2 pyrkii rekrytoimaan lisää potilaita tänä aikana saadakseen enemmän tietoa rtPA:n turvallisuudesta. Kerätään vähemmän aikapisteitä, mikä mahdollistaa nopeamman rekrytoinnin vaarantamatta kuitenkaan turvallisuusseurantaa. rtPA:lle käytetään joustavampaa annostusohjelmaa. IMV-potilaat saavat 60 mg päivässä kolmessa annoksessa 14 päivän ajan, NIV-potilaat saavat 60 mg päivässä yli 3 annosta kahden päivän ajan, minkä jälkeen 12 päivää saavat 40 mg päivässä kahdessa annoksessa. Kohorttiin 2 rekrytoidaan yhteensä 30 potilasta. Tavoitteena on saada mukaan vähintään 10 IMV-potilasta ja 10 non-invasiivista happitukea saavaa potilasta.

Turvallisuusseuranta suoritetaan arvioimalla verenvuototapahtumien ilmaantuvuutta ja vakavuutta sekä seuraamalla plasman fibrinogeenitasoja ja rutiininomaisia ​​hyytymisparametreja. Lisänäytteitä otetaan mahdollisten biomarkkerien tutkivaa arviointia varten, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) PAI-1, alfa 2 -antiplasmiini ja joukko tulehduksellisia sytokiineja ja hyytymisproteiineja. Kaikki muu valvonta suoritetaan SOC:n mukaisesti.

Hoitovaiheen lopusta (päivän 14 jälkeen) potilaita seurataan SOC:n mukaisesti 28 päivän ajan ensimmäisestä rtPA-annoksesta lukien.

Tilastollisesti toimiva satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT) olisi ihanteellinen hyödyn ja vaikutuksen suuruuden määrittämiseen kokonaiseloonjäämiseen, ja se on tyypillinen malli ARDS-potilaille. Vaikka sumutetun rt-PA:n turvallisuudesta on kliinistä tietoa, tästä kliinisestä tilasta ei ole kliinistä tietoa, joka helpottaisi näytekoon laskemista. Tietoa on pienestä RCT:stä, jossa on käytetty toista fibrinolyyttistä ainetta, mutta annokset eivät ole vertailukelpoisia. Kun potilas satunnaistetaan saamatta hoitoa, tämä sulkee pois osallistumisen muihin interventiotutkimuksiin, jotka saattavat vähentää kuolleisuusriskiä. Tuoreimmat luvut viittaavat siihen, että IMV-potilaiden kuolleisuus on 50 %, ja kuolleisuus on 50 %. Tällä hetkellä on yhteisiä pyrkimyksiä ottaa käyttöön useita hoitoja, jotka perustuvat ymmärryksemme häiriön patofysiologisesta perustasta. Lisäksi, jos tämä pilottitutkimus osoittaa merkittävää vaikutusta potilaiden alaryhmään, olisi perusteltua edetä tilastollisesti toimivaan RCT:hen. Suuremmalla satunnaistetulla kontrollitutkimuksella saavutetaan vähäisiä hyötyjä, jos havaitaan merkittäviä haittavaikutuksia lääkeaineissa tai vähäistä parantumista hapettumisessa PaO2/FiO2:lla arvioituna.

Vaikka sumutetun rt-PA:n käytöstä taustalla olevan tulehduksen yhteydessä on laaja kokemus, turvatoimenpiteet on otettu mukaan. Ensimmäisen ja toisen potilaan välillä pidetään 24 tunnin tauko. 24 tunnin kuluttua, jos potilaalla 1 ei ole merkkejä suuresta keuhkoverenvuodosta, joka viittaa liialliseen alveolaariseen fibrinolyysiin, eikä viitteitä fibrinogeenin yli 50 %:n vähenemisestä, mikä viittaa systeemiseen imeytymiseen, toiselle potilaalle annetaan annos. Molempia potilaita arvioidaan 72 tunnin ajan suuren keuhkoverenvuodon varalta, ja jos verenvuotoa ei havaita, muu kohortti voidaan rekrytoida sen jälkeen, kun tutkijoista koostuva tutkimuksen johtoryhmä on tarkistanut turvallisuustiedot. Jos tiedoissa on ongelmia, ne lähetetään DMC:n tarkastettavaksi. Jos turvallisuusprofiili on hyväksyttävä, rt-PA-ryhmän kolmannen ja sitä seuraavien potilaiden annostelua jatketaan ilman, että potilaiden välillä tarvitse olla.

Tehoa kuvataan suhteellisena parantuneena PaO2/FiO2- (tai SaO2/FiO2) -suhteessa, joka on arvioitu päivänä 5 ja päivänä 7 hoidon aloittamisen jälkeen.

Data Monitoring Committee (DMC) perustetaan tarkastelemaan kokeen turvallisuustietoja sekä lopullisia tutkimustuloksia ja neuvomaan pilottitutkimuksesta etenemisestä satunnaistettuun kontrollitutkimukseen kerättyjen turvallisuus- ja tehotietojen perusteella. DMC saa viikoittain raportteja verenvuotokomplikaatioista, sekä suurista että vähäisistä, sekä fibrinogeenitasoista. Jos potilaalla esiintyy milloin tahansa vakavaa keuhkoverenvuotoa, potilaiden lisäannostelu lopetetaan ja adhoc DMC-arviointi järjestetään ennen annostelun jatkamista (katso kohta 12.2 Tietojen seurantakomitea).