Tocilizumab 对 COVID-19 患者的疗效
Tocilizumab 预防 COVID-19 住院非重症患者低氧血症性呼吸衰竭的进展
这是一项随机、双盲、多中心研究，旨在评估与安慰剂相比，托珠单抗对确诊 SARS-CoV-2 感染和全身炎症证据的参与者的患者预后的影响。
本研究的目的是在 COVID-19 感染住院患者中进行的 3 期随机对照试验中测试托珠单抗对多器官功能障碍的影响。
具体而言，与安慰剂相比，我们将测试托珠单抗是否与炎症指标升高的住院 COVID-19 成年患者多器官功能障碍的减少有关。 多器官功能障碍将衡量为以下复合终点（机械通气、肾脏替代疗法、机械支持、正性肌力药或血管加压药的需要、肝功能障碍（胆红素升高）和全因死亡率）的发生率。 我们还将评估多个预先指定的次要（探索性）终点和安全终点。
我们假设，与安慰剂相比，tocilizumab 将减少转移到 ICU、机械通气的需要、诊断为严重 COVID-19 感染的患者的出院率增加以及炎症反应加剧的证据。
研究概览
详细说明
截至 2020 年 4 月 3 日，COVID-19 已在全球超过 100 万人中得到确认，估计有症状的病死率约为 1.4%。 目前尚无针对 SARS-CoV-2 的有效治疗方法，迫切需要有效的治疗方法来降低呼吸衰竭的发生率，呼吸衰竭是 COVID-19 疾病的主要死因。 此外，随着越来越多的患者需要重症监护病房和机械通气，由于资源有限和世界各地的医疗保健系统已经到了崩溃的地步，各国已经不得不对患者进行通气支持分类，这凸显了确定干预措施的重要性这可以防止这些患者发生呼吸衰竭。
COVID-19 的病程包括一个潜伏期，一个最常表现为流感样症状的急性病毒期，在某些个体中会发展到以急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和低氧性呼吸衰竭为特征的严重高炎症期。虽然临床病程范围很广，在症状出现的第 7 天左右会发展到过度炎症阶段，通常需要重症监护病房 (ICU) 级别的护理和机械通气。 越来越多的证据表明，这种严重下降背后的病理生理学是一种严重的炎症反应，表现为类似于细胞因子释放综合征 (CRS)/巨噬细胞激活综合征 (MAS) 的多器官系统功能障碍。CRS/MAS 是一种系统性过度炎症综合征，具有以下特征：继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (sHLH)，通常以多器官衰竭为特征，通常由病毒感染在过度免疫激活的情况下引发，通常伴有明显的高铁蛋白血症。对 COVID-19 患者的尸检评估表明，病理结果与 MAS 一致，例如单细胞/淋巴细胞浸润在肺实质内伴有相关的水肿和肺泡充血、脾脏坏死伴有巨噬细胞增殖和噬血细胞增多，以及淋巴细胞/组织细胞为主的门脉管浸润伴有肝坏死和肝窦充血。MAS/sHLH 患者的细胞因子分析重叠与在重症 COVID-19 患者中看到的一样，包括升高的 IL-1、IL-2、IL-7、IL-6、G-CSF、MCP-1 和 TNF-α 水平以及升高的 D-二聚体、C-反应蛋白、LDH 和肌钙蛋白。此外，来自中国的“重度或危重 COVID-19”COVID-19 患者的非随机系列初步数据显示，他们接受了托珠单抗（除标准疗法外）治疗在给药后的第一个 24 小时内，发烧、动脉血氧饱和度和炎症标志物都有显着改善。
综上所述，这些数据强烈表明 COVID-19 与导致 MAS 的免疫失调之间存在免疫学联系。 临床试验已经在研究免疫调节疗法的作用，包括调节 IL-1 和 IL-6 以及下游通路在 CAR-T 诱导的 MAS 中的作用（NCT04150913，NCT04071366），阿那白滞素和托珠单抗等药物已在这种情况下使用具有可喜的结果和良好的安全性。 迫切需要研究免疫调节疗法在 COVID-19 疾病中的治疗作用，以在个体层面阻止患者的疾病进展，并在系统层面防止医疗资源不可避免的饱和，为此有许多正在进行的国际试验，以将这些努力扩展到 COVID-19 感染的环境中（ChiCTR2000029765、NCT04324021、TOCOVID-19）。 根据 MGH 迄今为止对 COVID-19 的经验，包括迄今为止 200 多名患者，机械通气的需求约为 30%。 随着预计在 4 月 17 日至 21 日期间即将到来的激增，我们预计需要增加数百张 ICU 病床。 研究人员提议在病程早期使用托珠单抗进行 IL-6 受体阻断试验，以试图阻止 COVID-19 的进展。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
-
Newton、Massachusetts、美国、02462
- Newton-Wellesley Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
符合以下所有标准的受试者将有资格参与研究：
- 在进行任何评估之前，必须以研究者的机构审查委员会 (IRB) 或独立伦理委员会 (IEC) 批准的方式提供知情同意。 如果患者由于其身体状况无法提供知情同意，则在当地法律和机构标准操作程序允许的情况下，患者的合法授权代表可以代表研究患者表示同意；
- 年龄范围：19-85岁
- 男性或女性性别
- 通过鼻咽拭子 PCR 或血清 IgM 抗体检测确认 SARS-CoV-2 感染
- 需要住院但不需要机械通气
- 任何设备输送的氧气补充量不超过 10 升
有严重 COVID-19 的证据（以下至少 2 项）：
- 72小时内发烧> 38C
- CXR 上的肺部浸润
- 需要补充 O2 以维持饱和度 > 92%
以及至少以下一项：
- 铁蛋白 > 500 纳克/毫升
- C反应蛋白 > 50 毫克/升
- 乳酸脱氢酶 >250 U/L
- D-二聚体 > 1000 纳克/毫升
- 有生育能力的女性（即未绝经后或未手术绝育）在随机化前必须进行高度敏感的尿液或血清妊娠试验阴性。 参与计划的育龄妇女必须愿意从筛查到最后一次给药后至少 90 天持续使用有效的避孕方法（即避孕套、复方口服避孕药、植入物、注射剂、留置宫内节育器或结扎输精管的伴侣）研究药物；
- 受试者必须愿意并能够提供知情同意并遵守所有研究要求和限制。
排除标准：
符合以下任何标准的受试者将被排除在研究之外：
- 无法提供口头知情同意或口头同意通过所需见证人的证明和签名参与，如合作伙伴 IRB 的 COVID 研究同意表中所述，这不仅仅是最低风险。
- 年龄在 79 至 86 岁之间的受试者如果在六个月内患有 NYHA III/IV 级心力衰竭、胰岛素依赖型糖尿病、心绞痛或恶性肿瘤治疗（不包括非黑色素瘤皮肤癌），则将被排除在外
- 不受控制的细菌、真菌或非 COVID 病毒感染
- 活动性肺结核
- 在 28 天或药物的 3 个半衰期内接受过任何研究性免疫抑制治疗（例如使用生物制剂或 JAK 抑制剂）
- PI 认为会使患者处于更高风险中的任何并发免疫抑制药物
- 在出现第一个 COVID 症状后三周内收到用于治疗非 COVID 病症的静脉托珠单抗
- 托珠单抗过敏史
- PI 认为会使患者处于更高风险中的任何并发免疫抑制药物
- 用其他生物或小分子免疫抑制疗法治疗，例如 IL1R 拮抗剂、JAK 抑制或其他药物
- 恢复期血浆治疗
- 憩室炎或肠穿孔史
- ANC <500，血小板 <50,000*
- AST/ALT > 5X 正常值上限
- 怀孕或计划在未来 90 天内怀孕的女性；
- 任何可能干扰或已知对研究药物或其任何成分过敏或已知对任何其他抗 IL-6 药物过敏的情况；
- 任何可能干扰或治疗可能干扰研究的进行或研究结果的解释的情况，或者研究者认为会增加受试者参与研究的风险的任何情况。
我们注意到，如果在临床试验的背景下给予，则可以对受试者进行抗病毒治疗。 一氧化氮治疗也可由护理团队自行决定，最好是在临床试验的背景下进行。 本协议中的受试者允许联合治疗氯喹、羟氯喹和/或阿奇霉素。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：托珠单抗
在 COVID-19 感染住院患者中进行的一项 3 期随机对照试验中，回顾了 Tocilizumab 对多器官功能障碍的影响。 参与者将接受 8 mg/kg（不超过 800 mg）tocilizumab 的静脉内 (IV) 注射。具体来说，与安慰剂相比，我们将测试 tocilizumab 是否与住院 COVID-19 中多器官功能障碍的减少有关炎症指标升高的成年患者。 |
患者将根据 MGH 指南接受 COVID-19 的标准治疗，并随机 (2:1) 到以下一组：
其他名称：
|
|
安慰剂比较：护理标准加安慰剂
参与者将接受 8 mg/kg（不超过 800 mg）的安慰剂静脉内 (IV) 注射。具体而言，与安慰剂相比，我们将测试托珠单抗是否与住院 COVID-19 患者的多器官功能障碍减少有关炎症指标升高的成年患者。
|
患者将根据 MGH 指南接受 COVID-19 的标准治疗，并随机 (2:1) 到以下一组：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
机械通气或死亡
大体时间：28天
|
从给予研究药物（或安慰剂）到需要机械通气和插管的时间，或插管前死亡的受试者死亡的时间。
截至第 14 天和第 28 天已插管或死亡的患者百分比是根据 Kaplan-Meier 曲线估算的。
|
28天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
有序量表的临床恶化
大体时间：28天
|
从服用研究性药物（或安慰剂）到基线时需要补充氧气的受试者（得分 >= 3）临床改善量表至少恶化一分，或至少恶化两分（基线时得分 = 2）的时间. 从第 14 天和第 28 天开始恶化的患者百分比是根据 Kaplan-Meier 曲线估算的。 序数尺度
|
28天
|
|
在基线接受补充氧气的患者中停止补充氧气
大体时间：28天
|
在基线时至少需要补充氧气的患者中，从服用研究药物（或安慰剂）到不需要补充氧气的时间。
截至第 14 天和第 28 天停止补充氧气的患者百分比是根据 Kaplan-Meier 曲线估算的。
|
28天
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
补充氧气的持续时间
大体时间：28天
|
在 28 天的研究随访期间，从开始补充氧气到结束补充氧气使用的时间。
我们通过为所有未接受补充氧气的受试者分配 0 值来将所有受试者包括在分析中。在停止补充氧气之前死亡的受试者被赋予从补充氧气开始到补充氧气结束的天数的值。随访期。
|
28天
|
|
机械通气时间
大体时间：28天
|
在 28 天的研究随访期间，接受机械通气的患者从机械通气开始到机械通气结束的时间。
未停止机械通气而死亡的患者的事件时间在 28 天时截尾。
使用 Kaplan-Meier 曲线估计中值和四分位间距 (IQR)。
两组均未达到 IQR 的上限，在结果测量数据表中输入为 28。
|
28天
|
|
死亡
大体时间：28天
|
从服用研究药物（或安慰剂）到死亡的时间。
截至第 14 天和第 28 天死亡的患者百分比是根据 Kaplan-Meier 曲线估算的。
|
28天
|
|
在给予研究药物（或安慰剂）时不在 ICU 中的 ICU 入院或死亡
大体时间：28天
|
在基线和 28 天之间需要入住 ICU 的受试者百分比是通过将需要入住 ICU 的受试者数量除以可评估的受试者数量（即，在研究性治疗给药时不在 ICU 的受试者数量）来计算的).
|
28天
|
|
出院
大体时间：28天
|
从给予研究药物（或安慰剂）到初次出院的时间。
死亡患者的事件时间在第 29 天截尾，以表明他们在随访期间从未离开过医院。
截至第 14 天和第 28 天出院的患者百分比是根据 Kaplan-Meier 曲线估算的。
|
28天
|
|
有序量表的临床改善
大体时间：28天
|
从服用研究药物（或安慰剂）到首次改善至少 2 点（或最大量）的时间。 在达到此终点之前死亡的患者的事件时间在 29 天时截尾。 序数尺度
|
28天
|
合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：John H Stone, MD、Massachusetts General Hospital
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 2020P001159
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.