Effekten av Tocilizumab på pasienter med COVID-19

Fra og med 3. april 2020 er covid-19 bekreftet hos over 1 million mennesker over hele verden, med en estimert dødsrate for symptomatiske tilfeller på rundt 1,4 %. For øyeblikket uten en effektiv behandling for SARS-CoV-2 er det et presserende behov for effektiv behandling for å redusere frekvensen av respirasjonssvikt, den viktigste årsaken til dødelighet i COVID-19-sykdommen. Dessuten, med økende antall pasienter som trenger intensiv pleie på enhetsnivå og mekanisk ventilasjon, er nasjoner allerede nødt til å triagere pasienter for ventilasjonsstøtte på grunn av begrensede ressurser og helsevesenet rundt om i verden blir strukket til et kollaps, noe som understreker viktigheten av å identifisere intervensjoner som kan forhindre utvikling av respirasjonssvikt for disse pasientene.

Sykdomsforløpet til COVID-19 inkluderer en inkubasjonsperiode, en akutt viral fase som oftest viser seg med influensalignende symptomer som hos noen individer utvikler seg til en alvorlig hyperinflammatorisk fase preget av akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) og hypoksemisk respirasjonssvikt. det er et spekter av klinisk forløp, mange går videre til den hyperinflammatoriske fasen rundt dag syv med symptomer, som ofte krever intensivbehandling (ICU) nivå og mekanisk ventilasjon. Akkumulerende bevis tyder på at patofysiologien som ligger til grunn for denne dype nedgangen er en alvorlig inflammatorisk respons som demonstrert av multiorgansystemdysfunksjon i likhet med cytokinfrigjøringssyndrom (CRS)/makrofagaktiveringssyndrom (MAS).CRS/MAS er et systemisk hyperinflammatorisk syndrom på et spektrum med sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose (sHLH), typisk karakterisert ved multiorgansvikt som ofte utløses av virusinfeksjoner i sammenheng med overdreven immunaktivering, typisk med markert hyperferritinemi. Postmortem vurdering av pasienter med COVID-19 har vist patologiske funn i samsvar med MAS som mono /lymfocytiske infiltrater i lungeparenkymet med assosiert ødem og alveolar kongestion, miltnekrose med makrofagproliferasjon og hemofagocytose, samt et lymfocytt/histiocytt dominerende infiltrat av portalvaskulatur som ledsager levernekrose og sinusoidal congestion av HHLAS-profiler av pasienter med overlapning av HHLAS. med det som sees hos pasienter med alvorlig COVID-19 og inkluderer forhøyede nivåer av IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 og TNF-α samt forhøyet D-dimer , C-reaktivt protein, LDH og troponiner. Dessuten viste foreløpige data fra en ikke-randomisert serie med COVID-19-pasienter med "alvorlig eller kritisk COVID-19" fra Kina som ble behandlet med tocilizumab (i tillegg til standardbehandlinger) at de hadde dramatisk forbedring i feber, arteriell oksygenmetning og inflammatoriske markører i løpet av de første 24 timene etter administrering.

Til sammen antyder disse dataene sterkt en immunologisk kobling mellom COVID-19 og immundysregulering som resulterer i MAS. Kliniske studier er allerede i gang med å studere rollen til immunmodulerende terapi inkludert modulering av IL-1 og IL-6 og nedstrøms veier i innstillingen av CAR-T-indusert MAS (NCT04150913, NCT04071366) og midler som anakinra og tocilizumab har blitt brukt i denne sammenhengen. med lovende resultater og gode sikkerhetsprofiler. Det er et presserende og alvorlig behov for å studere den terapeutiske rollen for immunmodulerende terapi ved COVID-19 sykdom for både å stanse sykdomsprogresjon hos pasienter på individnivå og forhindre den uunngåelige metningen av helsevesenets ressurser på systemnivå, for dette er det mange pågående internasjonale forsøk for å utvide denne innsatsen til å omfatte COVID-19-infeksjon (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Basert på MGH-erfaringen så langt med COVID-19, inkludert over 200 pasienter til dags dato, har behovet for mekanisk ventilasjon vært omtrent 30 %. Med den kommende økningen forventet mellom 17. og 21. april, forventer vi behovet for hundrevis av ekstra ICU-senger. Etterforskere foreslår en utprøving av IL-6-reseptorblokkering med tocilizumab gitt tidlig i sykdomsforløpet for å prøve å forhindre progresjon av COVID-19.