Tocilizumabs effekt på patienter med COVID-19

Fra den 3. april 2020 er COVID-19 blevet bekræftet hos over 1 million mennesker verden over, med et anslået dødsfald i symptomatisk tilfælde på omkring 1,4 %. I øjeblikket uden en effektiv behandling for SARS-CoV-2 er der et presserende behov for effektiv behandling for at begrænse antallet af respirationssvigt, den førende årsag til dødelighed i COVID-19 sygdom. Ydermere, med et stigende antal patienter, der har behov for intensiv pleje på afdelingsniveau og mekanisk ventilation, er nationer allerede nødt til at triagere patienter for ventilatorstøtte på grund af begrænsede ressourcer, og sundhedssystemer rundt om i verden bliver strakt til det punkt, hvor de kollapser, hvilket understreger vigtigheden af ​​at identificere interventioner der kunne forhindre udviklingen af ​​respirationssvigt for disse patienter.

Sygdomsforløbet af COVID-19 omfatter en inkubationsperiode, en akut viral fase, der oftest viser sig med influenzalignende symptomer, som hos nogle individer udvikler sig til en alvorlig hyperinflammatorisk fase, der er præget af akut respiratory distress syndrome (ARDS) og hypoxæmisk respirationssvigt. der er et spektrum af kliniske forløb, mange går videre til den hyperinflammatoriske fase omkring dag syv med symptomer, som ofte kræver intensiv pleje (ICU) niveau og mekanisk ventilation. Akkumulerende beviser tyder på, at den patofysiologi, der ligger til grund for denne dybe nedgang, er et alvorligt inflammatorisk respons, som påvist af multiorgansystem dysfunktion beslægtet med cytokinfrigivelsessyndrom (CRS)/makrofageaktiveringssyndrom (MAS).CRS/MAS er et systemisk hyperinflammatorisk syndrom på et spektrum med sekundær hæmofagocytisk lymfohistiocytose (sHLH), typisk karakteriseret ved multiorgansvigt, der ofte udløses af virale infektioner i forbindelse med overdreven immunaktivering, typisk med markant hyperferritinæmi. Postmortem vurdering af patienter med COVID-19 har vist patologiske fund i overensstemmelse med MAS såsom mono /lymfocytiske infiltrater i lungeparenkymet med tilhørende ødem og alveolær kongestion, miltnekrose med makrofagproliferation og hæmofagocytose, samt et lymfocyt/histiocyt-infiltrat af portalvaskulatur, der ledsager levernekrose og sinusoidale kongestioner af HHLAS-patienter med overlapning af HHLAS. med det, der ses hos patienter med svær COVID-19 og inkluderer forhøjede niveauer af IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 og TNF-α samt forhøjede D-dimer , C-reaktivt protein, LDH og troponiner. Ydermere viste foreløbige data fra en ikke-randomiseret serie af COVID-19-patienter med "alvorlig eller kritisk COVID-19" fra Kina, som blev behandlet med tocilizumab (udover standardbehandlinger), at de havde dramatisk forbedring i feber, arteriel iltmætning og inflammatoriske markører inden for de første 24 timer efter administration.

Tilsammen tyder disse data stærkt på en immunologisk forbindelse mellem COVID-19 og immun dysregulering, der resulterer i MAS. Kliniske forsøg er allerede i gang, hvor man studerer rollen af ​​immunmodulerende terapi, herunder modulering af IL-1 og IL-6 og nedstrøms veje i forbindelse med CAR-T-induceret MAS (NCT04150913, NCT04071366) og midler såsom anakinra og tocilizumab er blevet brugt i denne sammenhæng. med lovende resultater og gode sikkerhedsprofiler. Der er et presserende og alvorligt behov for at studere den terapeutiske rolle for immunmodulerende terapi i COVID-19 sygdom for både at standse sygdomsprogression hos patienter på individuelt niveau og forhindre den uundgåelige mætning af sundhedsressourcer på systemniveau, til hvilket formål der er talrige igangværende internationale forsøg for at udvide denne indsats til at omfatte COVID-19-infektion (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Baseret på MGH-erfaringen hidtil med COVID-19, inklusive over 200 patienter til dato, har behovet for mekanisk ventilation været cirka 30 %. Med den kommende stigning forventet mellem den 17. og den 21. april forventer vi behovet for hundredvis af yderligere intensivafdelinger. Efterforskere foreslår et forsøg med IL-6-receptorblokade med tocilizumab givet tidligt i sygdomsforløbet for at forsøge at forhindre progression af COVID-19.