Tocilitsumabin teho potilailla, joilla on COVID-19
Tosilitsumabi ehkäisee hypokseemisen hengitysvajauksen etenemistä sairaalahoidossa olevilla ei-kriittisesti sairailla potilailla, joilla on COVID-19
Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, monikeskustutkimus, jossa arvioidaan tosilitsumabin vaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna potilaiden tuloksiin potilailla, joilla on vahvistettu SARS-CoV-2-infektio ja näyttöä systeemisestä tulehduksesta.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on testata Tocilitsumabin vaikutusta usean elimen toimintahäiriöön vaiheen 3 satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on COVID-19-infektio.
Tarkemmin sanottuna plaseboon verrattuna testaamme, liittyykö tosilitsumabi useiden elinten toimintahäiriöiden vähenemiseen sairaalassa olevilla COVID-19-potilailla, joilla on kohonneet tulehdusarvot. Usean elimen toimintahäiriö mitataan seuraavan yhdistetyn päätepisteen (mekaaninen ventilaatio, munuaiskorvaushoito, mekaaninen tuki, inotrooppisten tai vasopressorien tarve, maksan toimintahäiriö (kohonnut bilirubiini) ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus) ilmaantuvuus. Arvioimme myös useita ennalta määritettyjä toissijaisia (tutkimuksellisia) päätepisteitä ja turvallisuuspäätepisteitä.
Oletamme, että plaseboon verrattuna tosilitsumabi vähentää siirtymistä teho-osastolle, mekaanisen ventilaation tarvetta, lisää sairaalasta lähtöä potilailla, joilla on diagnosoitu vakava COVID-19-infektio, ja todisteita liioitellusta tulehdusvasteesta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
3.4.2020 mennessä COVID-19 on vahvistettu yli miljoonalla ihmisellä maailmanlaajuisesti, ja arvioitu oireellisen tapauksen kuolleisuussuhde on noin 1,4 %. Tällä hetkellä ilman tehokasta SARS-CoV-2-hoitoa tarvitaan kiireesti tehokasta hoitoa hengitysvajeen vähentämiseksi, mikä on COVID-19-tautiin johtava kuolleisuussyy. Lisäksi, kun yhä useammat potilaat tarvitsevat tehohoitoa ja koneellista ventilaatiota, valtiot joutuvat jo nyt luokittelemaan potilaita hengitystuen saamiseksi, koska resurssit ja terveydenhuoltojärjestelmät ympäri maailmaa ovat venyneet romahtamiseen asti, mikä korostaa interventioiden tunnistamisen tärkeyttä. jotka voivat estää hengitysvajauksen kehittymisen näille potilaille.
COVID-19:n taudin kulku sisältää itämisajan, akuutin virusvaiheen, jossa useimmiten esiintyy flunssan kaltaisia oireita, jotka joillakin yksilöillä etenevät vakavaan hyperinflammatoriseen vaiheeseen, jolle on tunnusomaista akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) ja hypokseminen hengitysvajaus. kliininen kulku on vaihteleva, monet etenevät hyperinflammatoriseen vaiheeseen noin seitsemännen oirepäivän tienoilla, mikä vaatii usein tehohoitoyksikön (ICU) tason hoitoa ja koneellista ventilaatiota. Kasaantuvat todisteet viittaavat siihen, että tämän syvän laskun taustalla oleva patofysiologia on vakava tulehdusreaktio, kuten sytokiinien vapautumisoireyhtymää (CRS)/makrofagien aktivaatiooireyhtymää (MAS) muistuttava monielinjärjestelmän toimintahäiriö osoittaa. CRS/MAS on systeeminen hyperinflammatorinen oireyhtymä. sekundaarinen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (sHLH), jolle on tyypillistä usean elimen vajaatoiminta, jonka usein laukaisevat virusinfektiot liiallisen immuuniaktivaation yhteydessä, tyypillisesti merkittävällä hyperferritinemialla. COVID-19-potilaiden kuolemanjälkeinen arviointi on osoittanut MAS:n mukaisia patologisia löydöksiä, kuten monoterapiaa. /lymfosyyttiset infiltraatit keuhkojen parenkyymassa, johon liittyy turvotus ja keuhkorakkuloiden tukkoisuus, pernan nekroosi, johon liittyy makrofagien proliferaatiota ja hemofagosytoosia, sekä lymfosyytti/histiosyytti, joka hallitsee portaalin verisuoniston infiltraatiota, joka liittyy potilaiden maksanekroosiin ja MAS-profiileihin/HHLytokineylitysten ylittymiseen. samaan tapaan kuin potilailla, joilla on vaikea COVID-19, ja sisältää kohonneet IL-1-, IL-2-, IL-7-, IL-6-, G-CSF-, MCP-1- ja TNF-α-tasot sekä kohonneet D-dimeerit , C-reaktiivinen proteiini, LDH ja troponiinit. Lisäksi alustavat tiedot ei-satunnaistetusta sarjasta COVID-19-potilaita, joilla oli "vakava tai kriittinen COVID-19" Kiinasta ja joita hoidettiin tosilitsumabilla (tavanomaisten hoitojen lisäksi), osoittivat, että kuume, valtimoiden happisaturaatio ja tulehdusmerkit paranivat dramaattisesti ensimmäisten 24 tunnin aikana annon jälkeen.
Yhdessä nämä tiedot viittaavat vahvasti immunologiseen yhteyteen COVID-19:n ja MAS:iin johtavan immuunihäiriön välillä. Kliinisissä tutkimuksissa on jo meneillään immunomodulatorisen hoidon roolia, mukaan lukien IL-1:n ja IL-6:n modulointi ja alavirtausreitit CAR-T:n aiheuttaman MAS:n (NCT04150913, NCT04071366) taustalla, ja tässä yhteydessä on käytetty aineita, kuten anakinraa ja tocilitsumabia. lupaavilla tuloksilla ja hyvillä turvallisuusprofiileilla. On kiireellinen ja kipeä tarve tutkia immunomodulatorisen hoidon terapeuttista roolia COVID-19-taudissa sekä pysäyttää taudin eteneminen potilailla yksilötasolla että estää terveydenhuollon resurssien väistämätön kyllästyminen järjestelmätasolla, minkä vuoksi on olemassa lukuisia meneillään olevat kansainväliset tutkimukset näiden ponnistelujen laajentamiseksi COVID-19-infektion asettamiseen (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Tähän mennessä COVID-19:stä saadun MGH-kokemuksen perusteella, mukaan lukien tähän mennessä yli 200 potilasta, koneellisen ventilaation tarve on ollut noin 30 %. Koska odotettavissa oleva nousu 17. ja 21. huhtikuuta välisenä aikana, odotamme satojen teho-osaston lisävuoteiden tarvetta. Tutkijat ehdottavat koetta IL-6-reseptorin salpaamisesta tosilitsumabilla, jota annettiin taudin varhaisessa vaiheessa COVID-19:n etenemisen estämiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Newton, Massachusetts, Yhdysvallat, 02462
- Newton-Wellesley Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Koehenkilöt, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, voivat osallistua tutkimukseen:
- Hänen on täytynyt antaa tietoinen suostumus tavalla, jonka tutkijan institutionaalinen arviointilautakunta (IRB) tai riippumaton eettinen komitea (IEC) on hyväksynyt ennen arviointeja. Jos potilas ei pysty antamaan tietoon perustuvaa suostumusta lääketieteellisen tilansa vuoksi, potilaan laillisesti valtuutettu edustaja voi antaa suostumuksen tutkimuspotilaan puolesta paikallisen lain ja laitosten vakiotoimintamenettelyjen sallimalla tavalla;
- Ikähaarukka: 19-85 vuotta
- Mies tai nainen sukupuoli
- Vahvistettu SARS-CoV-2-infektio nenänielun vanupuikko-PCR:llä tai seerumimäärityksellä IgM-vasta-aineen toteamiseksi
- Vaatii sairaalan, mutta ei koneellista hengitystä
- Hapen lisäys ei yli 10 litraa millään laitteella
JOLLA on todisteita vakavasta COVID-19:stä (vähintään 2 seuraavista):
- Kuume > 38C 72 tunnin sisällä
- Keuhkojen infiltraatti CXR:ssä
- Ylimääräisen O2:n tarve kyllästyksen ylläpitämiseksi > 92 %
JA vähintään yksi seuraavista:
- Ferritiini > 500 ng/ml
- CRP > 50 mg/l
- LDH >250 U/L
- D-dimeeri > 1000 ng/ml
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (eli ei postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriloiduilla) on oltava negatiivinen erittäin herkkä virtsan tai seerumin raskaustesti ennen satunnaistamista. Osallistuvien hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään johdonmukaisesti tehokkaita ehkäisymenetelmiä (esim. kondomia, yhdistelmäehkäisyä, implanttia, injektoitavaa, pysyvää kohdunsisäistä laitetta tai vasektomoitua kumppania) seulonnasta vähintään 90 päivään viimeisen annoksen antamisesta. tutkimuslääkkeestä;
- Tutkittavan on oltava halukas ja kyettävä antamaan tietoinen suostumus ja noudattaa kaikkia opiskeluvaatimuksia ja rajoituksia.
Poissulkemiskriteerit:
Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:
- Ei voida antaa suullista tietoista suostumusta tai saada suullista suostumusta osallistumiseen todistajan todistuksella ja allekirjoituksella, kuten kumppanien IRB:n suostumustaulukossa COVID-tutkimuksessa, joka on enemmän kuin minimaalinen riski, on esitetty.
- 79–86-vuotiaat henkilöt suljetaan pois, jos heillä on NYHA-luokan III/IV sydämen vajaatoiminta, insuliiniriippuvainen diabetes mellitus, angina pectoris tai hoidettu pahanlaatuinen kasvain (ei-melanooma-ihosyöpä) kuuden kuukauden sisällä
- Hallitsematon bakteeri-, sieni- tai ei-COVID-virusinfektio
- Aktiivinen tuberkuloosi
- Mikä tahansa aikaisempi tutkittava immunosuppressiohoito 28 päivän tai 3 aineen puoliintumisajan sisällä (esimerkiksi biologisella tai JAK-estäjillä)
- Mikä tahansa samanaikainen immunosuppressiivinen lääkitys, jonka PI uskoo lisäävän potilaan riskiä
- Suonensisäisen tosilitsumabin vastaanotto ei-COVID-tilan hoitoon kolmen viikon sisällä ensimmäisestä COVID-oireesta
- Aiempi yliherkkyys tosilitsumabille
- Mikä tahansa samanaikainen immunosuppressiivinen lääkitys, jonka PI uskoo lisäävän potilaan riskiä
- Hoito muulla biologisella tai pienimolekyylisellä immunosuppressiivisella hoidolla, kuten IL1R-antagonismi, JAK-estäminen tai muut aineet
- Hoito toipilasplasmalla
- Aiempi divertikuliitti tai suolen perforaatio
- ANC <500, verihiutaleet <50 000*
- AST/ALT > 5X ULN
- Naiset, jotka ovat raskaana tai suunnittelevat raskautta seuraavien 90 päivän aikana;
- Mikä tahansa sairaus, joka voi häiritä tutkimuslääkkeen tai jollekin sen ainesosien tunnettua allergiaa tai tunnettua allergiaa jollekin muulle anti-IL 6 -aineelle;
- Mikä tahansa tila, joka voisi häiritä tai jonka hoito saattaa häiritä tutkimuksen suorittamista tai tutkimustulosten tulkintaa tai joka tutkijan näkemyksen mukaan lisäisi tutkittavan riskiä osallistumalla tutkimukseen.
Huomaa, että antiviraalisia hoitoja voidaan antaa koehenkilöille, jos niitä annetaan kliinisen tutkimuksen yhteydessä. Typpioksidikäsittely on myös sallittu hoitotiimin harkinnan mukaan, mieluiten kliinisen tutkimuksen yhteydessä. Klorokiinin, hydroksiklorokiinin ja/tai atsitromysiinin yhteishoito on sallittu tässä protokollassa oleville henkilöille.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Tosilitsumabi
Tarkastele tosilitsumabin vaikutusta useiden elinten toimintahäiriöihin vaiheen 3 satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on COVID-19-infektio. Osallistujat saavat suonensisäisen (IV) injektion 8 mg/kg (enintään 800 mg) tosilitsumabia. Erityisesti plaseboon verrattuna testaamme, liittyykö tosilitsumabi usean elimen toimintahäiriön vähenemiseen sairaalahoidossa olevilla COVID-19-potilailla. aikuispotilailla, joilla on kohonneet tulehdusarvot. |
Potilaat saavat normaalia COVID-19-hoitoa MGH-ohjeiden mukaan, ja heidät myös satunnaistetaan (2:1) johonkin seuraavista haaroista:
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Hoitostandardi plus lumelääke
Osallistujat saavat lumelääkettä suonensisäisen (IV) injektion 8 mg/kg (enintään 800 mg). Tarkemmin sanottuna plaseboon verrattuna testaamme, liittyykö tosilitsumabi useiden elinten toimintahäiriöiden vähenemiseen sairaalahoidossa olevilla COVID-19-potilailla. aikuispotilailla, joilla on kohonneet tulehdusarvot.
|
Potilaat saavat normaalia COVID-19-hoitoa MGH-ohjeiden mukaan, ja heidät myös satunnaistetaan (2:1) johonkin seuraavista haaroista:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mekaaninen ilmanvaihto tai kuolema
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Aika tutkittavan aineen (tai lumelääkkeen) antamisesta mekaanisen ventilaation ja intuboinnin vaatimiseen tai ennen intubaatiota kuolleiden koehenkilöiden kuolemaan.
Intuboitujen tai kuolleiden potilaiden prosenttiosuudet päivinä 14 ja 28 on arvioitu Kaplan-Meier-käyrästä.
|
28 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kliininen paheneminen ordinaalisessa mittakaavassa
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Aika tutkittavan lääkkeen (tai lumelääke) antamisesta vähintään yhden pisteen huononemiseen kliinisen paranemisasteikon osalta potilailla, jotka tarvitsevat lisähappea (pisteet >= 3) lähtötilanteessa, tai vähintään kahden pisteen huononemiseen muuten (pistemäärä = 2 lähtötilanteessa) . Niiden potilaiden prosenttiosuudet, jotka ovat pahentuneet 14. ja 28. päivänä, on arvioitu Kaplan-Meier-käyrästä. Järjestysasteikko
|
28 päivää
|
|
Lisähappea saavien potilaiden keskeyttäminen lähtötilanteessa
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Aika tutkittavan aineen (tai lumelääkkeen) antamisesta lisähapen tarpeen puuttumiseen niillä, jotka tarvitsevat vähintään lisähappea lähtötilanteessa.
Niiden potilaiden prosenttiosuudet, jotka ovat lopettaneet lisähappihoidon päivästä 14 ja 28 alkaen, on arvioitu Kaplan-Meier-käyrästä.
|
28 päivää
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Täydentävän hapen kesto
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Aika lisähapen aloittamisesta lisähapen käytön päättymiseen 28 päivän tutkimuksen seurantajakson aikana.
Sisällytämme kaikki koehenkilöt analyysiin antamalla kaikille koehenkilöille, jotka eivät saaneet lisähappea, arvon 0. Koehenkilöille, jotka kuolivat ennen lisähappihoidon lopettamista, annettiin arvo päivien lukumääränä lisähappihoidon aloittamisesta lisähappihoidon päättymiseen asti. seurantajakso.
|
28 päivää
|
|
Mekaanisen ilmanvaihdon kesto
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Aika koneellisen ventilaation aloittamisesta koneellisen ventilaation päättymiseen 28 päivän tutkimuksen seurantajakson aikana potilailla, jotka saivat koneellista ventilaatiota.
Niiden potilaiden tapahtumaajat, jotka kuolivat ilman mekaanisen ventilaation keskeyttämistä, sensuroitiin 28 päivän kohdalla.
Mediaani ja kvartiilien välinen alue (IQR) arvioitiin Kaplan-Meier-käyrillä.
IQR:n ylärajaa ei saavutettu molemmissa käsissä, ja se merkittiin 28 tulosmittaustietotaulukkoon.
|
28 päivää
|
|
Kuolleisuus
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Aika tutkimusaineen (tai lumelääkkeen) antamisesta kuolemaan.
Päivänä 14 ja päivänä 28 kuolleiden potilaiden prosenttiosuus on arvioitu Kaplan-Meier-käyrästä.
|
28 päivää
|
|
Tehohoitoon pääsy tai kuolema niiden joukossa, jotka eivät olleet tehohoidossa tutkintaagentin (tai lumelääke) antohetkellä
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Tehohoitoon pääsyä vaativien potilaiden prosenttiosuus lähtötilanteen ja 28 päivän välillä lasketaan jakamalla teho-osastolle pääsyä vaativien potilaiden määrä sairaalahoitoon arvioitavien koehenkilöiden lukumäärällä (eli niiden potilaiden määrällä, jotka eivät olleet tehohoidossa tutkittavan hoidon aikana ).
|
28 päivää
|
|
Kotiutus sairaalasta
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Aika tutkittavan lääkkeen (tai lumelääkkeen) antamisesta ensimmäiseen sairaalasta lähtöön.
Kuolleiden potilaiden tapahtumaajat sensuroidaan päivänä 29, mikä osoittaa, että he eivät koskaan poistuneet sairaalasta seurantajakson aikana.
Päivästä 14 ja 28 kotiutuneiden potilaiden prosenttiosuudet on arvioitu Kaplan-Meier-käyrästä.
|
28 päivää
|
|
Kliininen parannus ordinaalisessa mittakaavassa
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Aika ensimmäiseen parantumiseen tutkittavan aineen (tai lumelääkkeen) annosta vähintään 2 pistettä (tai enimmäismäärä) järjestysasteikolla. Ennen tämän päätepisteen saavuttamista kuolleiden potilaiden tapahtumaajat sensuroidaan 29 päivään. Järjestysasteikko
|
28 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: John H Stone, MD, Massachusetts General Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2020P001159
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .