A tocilizumab hatékonysága a COVID-19-ben szenvedő betegeknél
A tocilizumab a hipoxémiás légzési elégtelenség progressziójának megelőzése érdekében a COVID-19-ben szenvedő, nem kritikus állapotú kórházi betegeknél
Ez egy randomizált, kettős vak, többközpontú vizsgálat a tocilizumab placebóhoz viszonyított hatásainak értékelésére a betegek kimenetelére azoknál a résztvevőknél, akiknél igazolt SARS-CoV-2 fertőzés és szisztémás gyulladás bizonyított.
Ennek a tanulmánynak a célja a Tocilizumab többszervi diszfunkcióra gyakorolt hatásának tesztelése egy 3. fázisú randomizált, kontrollos vizsgálatban COVID-19 fertőzésben szenvedő kórházi betegek körében.
Pontosabban, a placebóval összehasonlítva azt vizsgáljuk, hogy a tocilizumab összefüggésben áll-e a többszervi diszfunkció csökkenésével azoknál a COVID-19-betegeknél, akiknél emelkedett a gyulladásos mértéke. A többszervi diszfunkciót a következő összetett végpont (mechanikus lélegeztetés, vesepótló terápia, mechanikai támogatás, inotrópok vagy vazopresszorok szükségessége, májműködési zavar (emelkedett bilirubin) és minden ok miatti halálozás) gyakoriságaként mérik. Több előre meghatározott másodlagos (feltáró) végpontot és biztonsági végpontot is értékelünk.
Feltételezzük, hogy a placebóhoz képest a tocilizumab csökkenti az intenzív osztályra való átadást, a gépi lélegeztetés szükségességét, növeli a súlyos COVID-19 fertőzéssel diagnosztizált betegek kórházi elbocsátásának arányát és a túlzott gyulladásos válasz bizonyítékait.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
2020. április 3-ig világszerte több mint 1 millió embernél erősítették meg a COVID-19-et, a becsült tüneti halálozási arány körülbelül 1,4%. Jelenleg a SARS-CoV-2 hatékony kezelése nélkül sürgősen hatékony kezelésre van szükség a légzési elégtelenség arányának csökkentése érdekében, amely a COVID-19 betegségben a halálozás vezető oka. Ráadásul az intenzív osztályos ellátást és gépi lélegeztetést igénylő betegek számának növekedésével a nemzeteknek már most is osztályozniuk kell a betegeket lélegeztetési támogatásért, mivel a korlátozott erőforrások és az egészségügyi ellátórendszerek világszerte az összeomlásig feszítettek, ami rávilágít a beavatkozások azonosításának fontosságára. amelyek megakadályozhatják ezeknél a betegeknél a légzési elégtelenség kialakulását.
A COVID-19 betegség lefolyása egy lappangási időszakot, egy akut vírusos fázist foglal magában, amely leggyakrabban influenzaszerű tünetekkel jár, és egyes egyéneknél súlyos hipergyulladásos fázisba fejlődik, amelyet akut légzési distressz szindróma (ARDS) és hipoxémiás légzési elégtelenség jellemez. A klinikai lefolyás spektruma létezik, sokan a tünetek hetedik napja körül a hipergyulladásos fázisba lépnek át, ami gyakran intenzív osztályos (ICU) szintű ellátást és gépi lélegeztetést igényel. A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy ennek a mélyreható hanyatlásnak a hátterében álló patofiziológia egy súlyos gyulladásos válasz, amint azt a citokinfelszabadulási szindrómához (CRS)/makrofágaktivációs szindrómához (MAS) hasonló több szervrendszeri diszfunkció bizonyítja. A CRS/MAS egy szisztémás hipergyulladásos szindróma, amelynek spektruma a következő: másodlagos hemophagocytás lymphohistiocytosis (sHLH), amelyet jellemzően többszervi elégtelenség jellemez, amelyet gyakran vírusfertőzések váltanak ki túlzott immunaktiváció hátterében, jellemzően kifejezett hiperferritinémiával. A COVID-19-ben szenvedő betegek posztmortem vizsgálata MAS-nak megfelelő kóros leleteket mutatott, például mono /limfocita beszűrődések a tüdő parenchymán belül, társuló ödémával és alveoláris pangásokkal, lépnekrózissal makrofágproliferációval és hemofagocitózissal, valamint limfocita/hisztiocita domináns beszűrődéssel a portális érrendszerben, ami a betegek MAS profilját kíséri májelhalásban/HHLytokin túlcsordulásban. a súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél tapasztalható, és magában foglalja az IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 és TNF-α emelkedett szintjét, valamint az emelkedett D-dimerszintet. , C-reaktív fehérje, LDH és troponinok. Ezenkívül a Kínából származó, „súlyos vagy kritikus COVID-19-ben” szenvedő COVID-19-betegek nem randomizált sorozatából származó előzetes adatok, akiket (a szokásos terápiákon kívül) tocilizumabbal kezeltek, azt mutatták, drámaian javult a láz, az artériás oxigéntelítettség és a gyulladásos markerek a beadást követő első 24 órában.
Összességében ezek az adatok erősen utalnak immunológiai kapcsolatra a COVID-19 és a MAS-t eredményező immunrendszeri zavar között. Klinikai vizsgálatok már folynak az immunmoduláló terápia szerepének tanulmányozására, beleértve az IL-1 és IL-6 modulálását és a downstream útvonalakat a CAR-T által kiváltott MAS (NCT04150913, NCT04071366) hátterében, és ebben az összefüggésben olyan szereket használtak, mint az anakinra és a tocilizumab. ígéretes eredményekkel és jó biztonsági profilokkal. Sürgős és égető szükség van arra, hogy tanulmányozzuk az immunmodulátor terápia terápiás szerepét a COVID-19 betegségben a betegeknél a betegség progressziójának megállítására egyéni szinten, valamint az egészségügyi erőforrások elkerülhetetlen telítődésének megelőzésére rendszerszinten, amihez számos lehetőség van. folyamatban lévő nemzetközi kísérletek ezen erőfeszítések kiterjesztésére a COVID-19-fertőzés (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19) területén. A COVID-19 fertőzéssel kapcsolatos eddigi MGH-tapasztalatok alapján, amelybe eddig több mint 200 beteg volt, a gépi lélegeztetés iránti igény körülbelül 30%. Az április 17. és 21. között várható növekedés miatt több száz további intenzív osztályra lesz szükség. A kutatók az IL-6 receptor blokkolásának kísérletét javasolják a betegség korai szakaszában adott tocilizumabbal, hogy megpróbálják megakadályozni a COVID-19 progresszióját.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 3. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Newton, Massachusetts, Egyesült Államok, 02462
- Newton-Wellesley Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
Azok az alanyok vehetnek részt a vizsgálatban, akik az alábbi feltételek mindegyikének megfelelnek:
- Tájékozott beleegyezését kell adnia a vizsgáló intézményi felülvizsgálati bizottsága (IRB) vagy a független etikai bizottság (IEC) által jóváhagyott módon bármilyen értékelés előtt. Ha a beteg egészségi állapota miatt nem tud tájékozott beleegyezést adni, a helyi törvények és az intézményi szabványos működési eljárások által megengedett módon a vizsgálatban részt vevő páciens nevében a beteg törvényes képviselője adhatja beleegyezését;
- Korosztály: 19-85 év
- Férfi vagy női nem
- Megerősített SARS-CoV-2 fertőzés nasopharyngealis tampon-PCR-rel vagy szérumvizsgálattal IgM antitest kimutatására
- Kórházi igény, de nem gépi lélegeztetés
- Oxigén-kiegészítés nem haladja meg a 10 l-t bármely eszközzel szállítva
Súlyos COVID-19 jelzéssel (legalább 2 az alábbiak közül):
- Láz > 38 C 72 órán belül
- Pulmonális infiltráció a CXR-n
- Kiegészítő O2 szükségessége a telítettség 92% feletti fenntartásához
ÉS az alábbiak közül legalább 1:
- Ferritin > 500 ng/ml
- CRP > 50 mg/L
- LDH >250 U/L
- D-dimer > 1000 ng/ml
- Fogamzóképes korban lévő (azaz nem posztmenopauzás vagy műtétileg sterilizált) nőknél a randomizálás előtt negatív, rendkívül érzékeny vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük. A részt vevő fogamzóképes nőknek hajlandónak kell lenniük a hatékony fogamzásgátlási módszerek (azaz óvszer, kombinált orális fogamzásgátló, implantátum, injekciós, bentlakásos intrauterin eszköz vagy vazektomizált partner) következetes alkalmazására a szűréstől az utolsó adag beadása után legalább 90 napig. tanulmányi gyógyszer;
- Az alanynak hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy tájékozott beleegyezését adja, és be kell tartania minden tanulmányi követelményt és korlátozást.
Kizárási kritériumok:
Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:
- Nem lehet szóban tájékozott beleegyezést adni vagy szóbeli beleegyezést adni a részvételhez egy Tanú tanúsítása és aláírása révén, amint azt a Partners IRB táblázata a COVID-kutatásban való hozzájárulásról, amely több mint minimális kockázatot jelent.
- A 79 és 86 év közötti alanyok kizárásra kerülnek, ha NYHA III/IV. osztályú szívelégtelenségben, inzulinfüggő diabetes mellitusban, anginában vagy rosszindulatú daganatban szenvednek (kivéve a nem melanómás bőrrákot) hat hónapon belül.
- Kontrollálatlan bakteriális, gombás vagy nem COVID vírusfertőzés
- Aktív TB
- Bármilyen korábbi vizsgált immunszuppresszív terápia a szer 28 napján vagy 3 felezési idején belül (például biológiai vagy JAK-gátlóval)
- Minden egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszív gyógyszer, amelyről a PI úgy gondolja, hogy nagyobb kockázatot jelent a beteg számára
- Intravénás tocilizumab átvétele nem COVID-betegség kezelésére az első COVID-tünet megjelenésétől számított három héten belül
- A tocilizumabbal szembeni túlérzékenység anamnézisében
- Minden egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszív gyógyszer, amelyről a PI úgy gondolja, hogy nagyobb kockázatot jelent a beteg számára
- Kezelés más biológiai vagy kis molekulájú immunszuppresszív terápiával, például IL1R-antagonizmussal, JAK gátlással vagy más szerekkel
- Kezelés lábadozó plazmával
- Divertikulitisz vagy bélperforáció a kórtörténetben
- ANC <500, vérlemezkék <50 000*
- AST/ALT > 5X ULN
- Olyan nők, akik terhesek vagy terhességet terveznek a következő 90 napban;
- Bármilyen állapot, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszert vagy annak bármely összetevőjét, vagy ismert allergia miatt bármely más anti-IL 6 szerrel szemben;
- Minden olyan állapot, amely a vizsgálat lefolytatását vagy a vizsgálati eredmények értelmezését zavarhatja, vagy amelyre a kezelés zavarhatja, vagy amely a Vizsgáló véleménye szerint növelné az alany kockázatát a vizsgálatban való részvétellel.
Megjegyezzük, hogy vírusellenes terápiák adhatók az alanyoknak, ha azokat klinikai vizsgálat keretében adják. A nitrogén-monoxid-kezelés is megengedett a gondozási csapat döntése alapján, ideális esetben klinikai vizsgálat keretében. A klorokin, hidroxiklorokin és/vagy azitromicin együttes kezelés megengedett az ebben a protokollban szereplő alanyok számára.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Kettős
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Tocilizumab
Tekintse át a tocilizumab hatását a többszervi diszfunkcióra egy 3. fázisú randomizált, kontrollos vizsgálatban COVID-19 fertőzésben szenvedő kórházi betegek körében. A résztvevők 8 mg/kg (legfeljebb 800 mg) tocilizumabot intravénás (IV) injekcióban kapnak. Pontosabban, a placebóval összehasonlítva azt vizsgáljuk, hogy a tocilizumab összefüggésben áll-e a többszervi diszfunkció csökkenésével a kórházi COVID-19 betegek körében. felnőtt betegek, akiknél fokozott gyulladásos mértékek jelentkeznek. |
A betegek a COVID-19 standard kezelésében részesülnek MGH-iránymutatásonként, és randomizálják (2:1) a következő karok egyikébe:
Más nevek:
|
|
Placebo Comparator: Ellátási standard plusz placebo
A résztvevők 8 mg/kg (nem haladhatja meg a 800 mg-ot) placebo intravénás (IV) injekciót kapnak. Pontosabban, a placebóval összehasonlítva azt vizsgáljuk, hogy a tocilizumab összefüggésben áll-e a többszervi diszfunkció csökkenésével a kórházi COVID-19 betegek körében. felnőtt betegek, akiknél fokozott gyulladásos mértékek jelentkeznek.
|
A betegek a COVID-19 standard kezelésében részesülnek MGH-iránymutatásonként, és randomizálják (2:1) a következő karok egyikébe:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Mechanikus szellőztetés vagy halál
Időkeret: 28 nap
|
A vizsgált szer (vagy placebo) beadásától eltelt idő a gépi lélegeztetés és intubálás szükségességéig, vagy az intubálás előtt meghalt alanyok haláláig.
A 14. és 28. napon intubált vagy meghalt betegek százalékos arányát a Kaplan-Meier görbe alapján becsüljük meg.
|
28 nap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Klinikai romlás ordinális skálán
Időkeret: 28 nap
|
A vizsgálati gyógyszer (vagy placebo) beadásától eltelt idő a klinikai javulási skálán legalább egypontos romlásig azoknál az alanyoknál, akiknek kiegészítő oxigénre volt szükségük (pontszám >= 3), vagy legalább kétpontos rosszabbodásig egyébként (pontszám = 2 a kiindulási értéknél) . A 14. és 28. napon rosszabbodott betegek százalékos arányát a Kaplan-Meier görbe alapján becsüljük meg. Ordinális skála
|
28 nap
|
|
A kiegészítő oxigén abbahagyása azoknál a betegeknél, akik a kiinduláskor kapják
Időkeret: 28 nap
|
A vizsgált szer (vagy placebo) beadásától eltelt idő a kiegészítő oxigénigény hiányáig azoknál, akiknek a kiinduláskor legalább kiegészítő oxigénre van szükségük.
Azon betegek százalékos arányát, akik a 14. és a 28. napon abbahagyták a kiegészítő oxigénkezelést, a Kaplan-Meier görbe alapján becsüljük meg.
|
28 nap
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kiegészítő oxigén időtartama
Időkeret: 28 nap
|
A kiegészítő oxigén kezdetétől a kiegészítő oxigénhasználat végéig eltelt idő a 28 napos vizsgálati követési időszak alatt.
Az összes alanyt bevonjuk az elemzésbe úgy, hogy az összes alanyhoz, aki nem kapott kiegészítő oxigént, 0 értéket adunk. Azok az alanyok, akik a kiegészítő oxigén abbahagyása előtt haltak meg, azt a napok számát kapták, amelyek a kiegészítő oxigén megkezdése és a kiegészítő oxigén kezelésének végéig elteltek. követési időszak.
|
28 nap
|
|
A mechanikus szellőztetés időtartama
Időkeret: 28 nap
|
A gépi lélegeztetés megkezdésétől a gépi lélegeztetés végéig eltelt idő a 28 napos vizsgálati követési időszak alatt, azon betegek körében, akik gépi lélegeztetésben részesültek.
A gépi lélegeztetés megszakítása nélkül meghalt betegek eseményidejét 28 napon cenzúrázták.
A medián és az inter-kvartilis tartományt (IQR) Kaplan-Meier görbék segítségével becsültük meg.
Az IQR felső határát nem érte el mindkét kar, és 28-ként került be az eredménymérés adattáblázatába.
|
28 nap
|
|
Halálozás
Időkeret: 28 nap
|
A vizsgálati szer (vagy placebo) beadásától a halálig eltelt idő.
A 14. és 28. napon elhunyt betegek százalékos arányát a Kaplan-Meier görbe alapján becsüljük meg.
|
28 nap
|
|
Intenzív osztályba kerülés vagy halál azok között, akik nem voltak az intenzív osztályon a vizsgálati ügynök (vagy placebo) beadásakor
Időkeret: 28 nap
|
Az intenzív osztályra felvételt igénylő alanyok százalékos arányát az alapvonal és a 28 nap között úgy számítjuk ki, hogy az intenzív osztályra felvételt igénylő alanyok számát elosztjuk a kórházi kezelésükhöz képest az értékelhető alanyok számával (azaz azon alanyok számával, akik nem voltak az intenzív osztályon a vizsgálati kezelés beadásának időpontjában). ).
|
28 nap
|
|
Kórházi elbocsátás
Időkeret: 28 nap
|
A vizsgálati gyógyszer (vagy placebo) beadásától az első kórházi elbocsátásig eltelt idő.
A meghalt betegek eseményidejét a 29. napon cenzúrázzák, jelezve, hogy soha nem hagyták el a kórházat a követési időszakban.
A 14. és 28. napon hazabocsátott betegek százalékos arányát a Kaplan-Meier görbe alapján becsülték meg.
|
28 nap
|
|
Klinikai javulás ordinális skálán
Időkeret: 28 nap
|
Az első javulásig eltelt idő a vizsgált szer (vagy placebo) beadásától számítva, legalább 2 pont (vagy a maximális mennyiség) az ordinális skálán. Az e végpont elérése előtt elhunyt betegek eseményidejét 29 napon cenzúrázzák. Ordinális skála
|
28 nap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: John H Stone, MD, Massachusetts General Hospital
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 2020P001159
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .