Eficácia do Tocilizumabe em Pacientes com COVID-19

Em 3 de abril de 2020, o COVID-19 foi confirmado em mais de 1 milhão de pessoas em todo o mundo, com uma taxa estimada de letalidade sintomática de cerca de 1,4%. Atualmente, sem um tratamento eficaz para SARS-CoV-2, há uma necessidade urgente de tratamento eficaz para reduzir a taxa de insuficiência respiratória, a principal causa de mortalidade na doença de COVID-19. Além disso, com o aumento do número de pacientes que necessitam de cuidados intensivos e ventilação mecânica, os países já estão tendo que triar pacientes para suporte ventilatório devido a recursos limitados e sistemas de saúde em todo o mundo sendo esticados a ponto de entrar em colapso, destacando a importância de identificar intervenções que poderiam prevenir o desenvolvimento de insuficiência respiratória nesses pacientes.

O curso da doença de COVID-19 inclui um período de incubação, uma fase viral aguda que mais comumente se apresenta com sintomas semelhantes aos da gripe que, em alguns indivíduos, progride para uma fase hiperinflamatória grave marcada por síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e insuficiência respiratória hipoxêmica. há espectro de curso clínico, muitos progridem para a fase hiperinflamatória por volta do sétimo dia de sintomas, muitas vezes exigindo cuidados de nível de unidade de terapia intensiva (UTI) e ventilação mecânica. Evidências acumuladas sugerem que a fisiopatologia subjacente a esse declínio profundo é uma resposta inflamatória grave, conforme demonstrado pela disfunção de vários sistemas de órgãos semelhante à síndrome de liberação de citocinas (SRC)/síndrome de ativação de macrófagos (MAS).CRS/MAS é uma síndrome hiperinflamatória sistêmica em um espectro com linfo-histiocitose hemofagocítica secundária (sHLH), tipicamente caracterizada por falência de múltiplos órgãos que é frequentemente desencadeada por infecções virais no contexto de ativação imune excessiva, tipicamente com hiperferritinemia acentuada. A avaliação pós-morte de pacientes com COVID-19 demonstrou achados patológicos consistentes com MAS, como mono /infiltrados linfocíticos no parênquima pulmonar com edema associado e congestão alveolar, necrose esplênica com proliferação de macrófagos e hemofagocitose, bem como um infiltrado predominante de linfócitos/histiócitos da vasculatura portal acompanhando necrose hepática e congestão sinusoidal. Perfil de citocinas de pacientes com sobreposições MAS/sHLH com o observado em pacientes com COVID-19 grave e inclui níveis elevados de IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 e TNF-α, bem como D-dímero elevado , proteína C reativa, LDH e troponinas. Além disso, dados preliminares de uma série não randomizada de pacientes com COVID-19 com "COVID-19 grave ou crítico" da China tratados com tocilizumabe (além de terapias padrão) mostraram que teve melhora dramática na febre, saturação arterial de oxigênio e marcadores inflamatórios nas primeiras 24 horas após a administração.

Tomados em conjunto, esses dados sugerem fortemente uma ligação imunológica entre COVID-19 e desregulação imune, resultando em MAS. Ensaios clínicos já estão em andamento estudando o papel da terapia imunomoduladora, incluindo modulação de IL-1 e IL-6 e vias a jusante no cenário de SAM induzida por CAR-T (NCT04150913, NCT04071366) e agentes como anakinra e tocilizumab têm sido usados ​​neste contexto com resultados promissores e bons perfis de segurança. Existe uma necessidade urgente e extrema de estudar o papel terapêutico da terapia imunomoduladora na doença de COVID-19, tanto para interromper a progressão da doença em pacientes em nível individual quanto para evitar a inevitável saturação dos recursos de saúde em nível de sistema, para o qual existem inúmeras ensaios internacionais em andamento para expandir esses esforços no cenário da infecção por COVID-19 (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Com base na experiência do MGH até agora com o COVID-19, incluindo mais de 200 pacientes até o momento, a necessidade de ventilação mecânica foi de aproximadamente 30%. Com o próximo aumento previsto entre 17 e 21 de abril, esperamos a necessidade de centenas de leitos de UTI adicionais. Os investigadores propõem um teste de bloqueio do receptor de IL-6 com tocilizumabe administrado no início do curso da doença para tentar impedir a progressão do COVID-19.