Werkzaamheid van Tocilizumab bij patiënten met COVID-19
Tocilizumab om de progressie van hypoxemisch ademhalingsfalen te voorkomen bij gehospitaliseerde niet-kritisch zieke patiënten met COVID-19
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie om de effecten van tocilizumab te evalueren in vergelijking met placebo op patiëntresultaten bij deelnemers met bevestigde SARS-CoV-2-infectie en bewijs van systemische ontsteking.
Het doel van deze studie is om het effect van Tocilizumab op disfunctie van meerdere organen te testen in een fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde studie bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19-infectie.
Concreet zullen we, in vergelijking met placebo, testen of tocilizumab geassocieerd is met een vermindering van multi-orgaandisfunctie bij gehospitaliseerde COVID-19 volwassen patiënten met verhoogde inflammatoire maatregelen. Disfunctie van meerdere organen zal worden gemeten als de incidentie van het volgende samengestelde eindpunt (mechanische ventilatie, nierfunctievervangende therapie, mechanische ondersteuning, behoefte aan inotropen of vasopressoren, leverdisfunctie (verhoogd bilirubine) en mortaliteit door alle oorzaken). We zullen ook meerdere vooraf gespecificeerde secundaire (verkennende) eindpunten en veiligheidseindpunten beoordelen.
Onze hypothese is dat tocilizumab, in vergelijking met placebo, de overplaatsing naar de IC, de behoefte aan mechanische beademing, het aantal ziekenhuisontslagen bij patiënten met de diagnose ernstige COVID-19-infectie en het bewijs van een overdreven ontstekingsreactie zal verminderen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Sinds 3 april 2020 is COVID-19 bevestigd bij meer dan 1 miljoen mensen wereldwijd, met een geschat symptomatisch sterftecijfer van ongeveer 1,4%. Er is momenteel geen effectieve behandeling voor SARS-CoV-2 en er is dringend behoefte aan een effectieve behandeling om het aantal ademhalingsinsufficiëntie, de belangrijkste doodsoorzaak bij de ziekte van COVID-19, terug te dringen. Bovendien, met een toenemend aantal patiënten dat intensieve zorg op unitniveau en mechanische beademing nodig heeft, moeten landen patiënten al triageren voor beademingsondersteuning vanwege beperkte middelen en gezondheidszorgsystemen over de hele wereld die worden uitgerekt tot het punt van instorten, wat het belang benadrukt van het identificeren van interventies die de ontwikkeling van respiratoire insufficiëntie bij deze patiënten zouden kunnen voorkomen.
Het ziekteverloop van COVID-19 omvat een incubatieperiode, een acute virale fase die zich meestal presenteert met griepachtige symptomen die bij sommige personen overgaat in een ernstige hyperinflammatoire fase gekenmerkt door acuut respiratory distress syndrome (ARDS) en hypoxemisch ademhalingsfalen. er is een spectrum van klinisch verloop, velen gaan door naar de hyperinflammatoire fase rond dag zeven van de symptomen, waarbij vaak zorg op intensive care-niveau (ICU) en mechanische beademing nodig zijn. Steeds meer bewijs suggereert dat de pathofysiologie die ten grondslag ligt aan deze diepe achteruitgang een ernstige ontstekingsreactie is, zoals blijkt uit disfunctie van meerdere organen, vergelijkbaar met cytokine-afgiftesyndroom (CRS)/macrofaagactiveringssyndroom (MAS). CRS/MAS is een systemisch hyperinflammatoir syndroom met een spectrum met secundaire hemofagocytische lymfohistiocytose (sHLH), meestal gekenmerkt door multi-orgaanfalen dat vaak wordt veroorzaakt door virale infecties in de setting van overmatige immuunactivatie, meestal met duidelijke hyperferritinemie. Postmortale beoordeling van patiënten met COVID-19 heeft pathologische bevindingen aangetoond die consistent zijn met MAS, zoals mono /lymfocytische infiltraten in het longparenchym met geassocieerd oedeem en alveolaire congestie, miltnecrose met macrofaagproliferatie en hemofagocytose, evenals een overheersend lymfocyten/histiocyten-infiltraat van de portale vasculatuur die levernecrose en sinusoïdale congestie vergezelt. Cytokine-profilering van patiënten met MAS/sHLH-overlappingen met die gezien bij patiënten met ernstige COVID-19 en omvat verhoogde niveaus van IL-1, IL-2, IL-7, IL-6, G-CSF, MCP-1 en TNF-α evenals verhoogde D-dimeer , C-reactief proteïne, LDH en troponinen. Bovendien toonden voorlopige gegevens van een niet-gerandomiseerde reeks COVID-19-patiënten met "ernstige of kritieke COVID-19" uit China die werden behandeld met tocilizumab (naast standaardtherapieën) aan dat ze had een dramatische verbetering van koorts, arteriële zuurstofverzadiging en ontstekingsmarkers binnen de eerste 24 uur na toediening.
Alles bij elkaar genomen suggereren deze gegevens sterk een immunologisch verband tussen COVID-19 en immuunontregeling resulterend in MAS. Klinische onderzoeken zijn al aan de gang om de rol van immunomodulerende therapie te onderzoeken, waaronder modulatie van IL-1 en IL-6 en stroomafwaartse routes in de setting van CAR-T-geïnduceerde MAS (NCT04150913, NCT04071366) en middelen zoals anakinra en tocilizumab zijn in deze context gebruikt met veelbelovende resultaten en goede veiligheidsprofielen. Er is een dringende en dringende behoefte om de therapeutische rol van immunomodulerende therapie bij de ziekte van COVID-19 te bestuderen om zowel de ziekteprogressie bij patiënten op individueel niveau een halt toe te roepen als de onvermijdelijke verzadiging van de gezondheidszorg op systeemniveau te voorkomen. lopende internationale onderzoeken om deze inspanningen uit te breiden naar de setting van COVID-19-infectie (ChiCTR2000029765, NCT04324021, TOCOVID-19). Op basis van de MGH-ervaring tot nu toe met COVID-19, waaronder tot nu toe meer dan 200 patiënten, was de behoefte aan mechanische beademing ongeveer 30%. Met de verwachte stijging tussen 17 en 21 april verwachten we dat er honderden extra IC-bedden nodig zijn. Onderzoekers stellen een proef voor van IL-6-receptorblokkade waarbij tocilizumab vroeg in het ziekteverloop wordt gegeven om te proberen progressie van COVID-19 te voorkomen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Newton, Massachusetts, Verenigde Staten, 02462
- Newton-Wellesley Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:
- Moet geïnformeerde toestemming hebben gegeven op een manier die is goedgekeurd door de Investigator's Institutional Review Board (IRB) of Independent Ethics Committee (IEC) voorafgaand aan eventuele beoordelingen. Als een patiënt vanwege zijn medische toestand niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven, kan de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger van de patiënt toestemming geven namens de studiepatiënt, zoals toegestaan door de lokale wetgeving en de standaardwerkwijzen van de instelling;
- Leeftijdsbereik: 19-85 jaar oud
- Mannelijk of vrouwelijk geslacht
- Bevestigde SARS-CoV-2-infectie door PCR met nasofaryngeaal uitstrijkje of serumtest voor IgM-antilichaam
- Ziekenhuis vereist, maar geen mechanische ventilatie
- Zuurstofsuppletie niet meer dan 10L geleverd door elk apparaat
MET bewijs van ernstige COVID-19 (minstens 2 van de volgende):
- Koorts > 38C binnen 72 uur
- Longinfiltraat op CXR
- Behoefte aan aanvullende O2 om verzadiging > 92% te behouden
EN minimaal 1 van de volgende:
- Ferritine > 500 ng/ml
- CRP > 50 mg/L
- LDH >250 U/L
- D-dimeer > 1000 ng/ml
- Vrouwen die zwanger kunnen worden (dwz niet postmenopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd) moeten vóór randomisatie een negatieve zeer gevoelige urine- of serumzwangerschapstest ondergaan. Deelnemende vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om consequent effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. condoom, gecombineerd oraal anticonceptivum, implantaat, injecteerbaar spiraaltje of een gesteriliseerde partner) vanaf de screening tot ten minste 90 dagen na toediening van de laatste dosis van studiegeneesmiddel;
- De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan alle studievereisten en -beperkingen.
Uitsluitingscriteria:
Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
- Niet in staat om mondelinge geïnformeerde toestemming te geven of mondelinge toestemming te hebben om deel te nemen door middel van een attest en handtekening van een Getuige vereist, zoals uiteengezet in de Partners IRB's Table for Consenting in COVID Research that is More than Minimal Risk.
- Proefpersonen tussen de 79 en 86 jaar oud worden uitgesloten als ze NYHA klasse III/IV hartfalen, insulineafhankelijke diabetes mellitus, angina pectoris of behandeling van een maligniteit (met uitzondering van niet-melanoom huidkanker) binnen zes maanden hebben
- Ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of niet-COVID-virale infectie
- Actieve tbc
- Elke eerdere experimentele immunosuppressieve therapie binnen 28 dagen of 3 halfwaardetijden van het middel (bijvoorbeeld met biologische of JAK-remmer)
- Elke gelijktijdige immunosuppressieve medicatie die volgens de PI de patiënt een groter risico zou geven
- Ontvangst van intraveneuze tocilizumab voor de behandeling van een niet-COVID-aandoening binnen drie weken na het eerste COVID-symptoom
- Geschiedenis van overgevoeligheid voor tocilizumab
- Elke gelijktijdige immunosuppressieve medicatie die volgens de PI de patiënt een groter risico zou geven
- Behandeling met andere biologische of kleinmoleculaire immunosuppressieve therapie zoals IL1R-antagonisme, JAK-remming of andere middelen
- Behandeling met herstellend plasma
- Geschiedenis van diverticulitis of darmperforatie
- ANC <500, Bloedplaatjes <50.000*
- AST/ALAT > 5X ULN
- Vrouwen die zwanger zijn of van plan zijn om binnen 90 dagen zwanger te worden;
- Elke aandoening die zou kunnen interfereren met, of voor bekende allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de ingrediënten of bekende allergie voor andere anti-IL 6-middelen;
- Elke aandoening die de uitvoering van het onderzoek of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren of waarvoor de behandeling zou kunnen interfereren, of die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van de proefpersoon door deelname aan het onderzoek zou vergroten.
We merken op dat antivirale therapieën aan proefpersonen kunnen worden toegediend als ze worden gegeven in de context van een klinische proef. Stikstofmonoxidebehandeling is ook toegestaan ter beoordeling van het zorgteam, bij voorkeur in het kader van een klinische proef. Gelijktijdige behandeling met chloroquine, hydroxychloroquine en/of azithromycine is toegestaan voor proefpersonen in dit protocol.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Tocilizumab
Beoordeel het effect van Tocilizumab op disfunctie van meerdere organen in een fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde studie onder gehospitaliseerde patiënten met COVID-19-infectie. Deelnemers krijgen een intraveneuze (IV) injectie van 8 mg/kg (niet meer dan 800 mg) tocilizumab. Specifiek, in vergelijking met placebo, zullen we testen of tocilizumab geassocieerd is met een vermindering van multi-orgaandisfunctie bij gehospitaliseerde COVID-19 volwassen patiënten met verhoogde inflammatoire maatregelen. |
Patiënten krijgen de standaardbehandeling voor COVID-19 volgens MGH-richtlijnen en worden ook gerandomiseerd (2:1) naar een van de volgende armen:
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Zorgstandaard plus placebo
Deelnemers krijgen een placebo intraveneuze (IV) injectie van 8 mg/kg (niet meer dan 800 mg). Specifiek, in vergelijking met placebo, zullen we testen of tocilizumab geassocieerd is met een vermindering van multi-orgaandisfunctie bij gehospitaliseerde COVID-19 volwassen patiënten met verhoogde inflammatoire maatregelen.
|
Patiënten krijgen de standaardbehandeling voor COVID-19 volgens MGH-richtlijnen en worden ook gerandomiseerd (2:1) naar een van de volgende armen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Mechanische ventilatie of dood
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Tijd vanaf toediening van het onderzoeksmiddel (of placebo) tot het nodig hebben van mechanische beademing en intubatie, of overlijden voor proefpersonen die overlijden voorafgaand aan intubatie.
De percentages patiënten die zijn geïntubeerd of overleden op dag 14 en dag 28 worden geschat op basis van de Kaplan-Meier-curve.
|
28 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinische verslechtering op ordinale schaal
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Tijd vanaf toediening van de onderzoeksmedicatie (of placebo) tot ten minste één punt verslechtering op de klinische verbeteringsschaal voor proefpersonen die aanvullende zuurstof nodig hadden (score >= 3) bij aanvang, of ten minste twee punten verslechtering anders (score = 2 bij aanvang) . De percentages patiënten die zijn verslechterd vanaf dag 14 en dag 28 worden geschat op basis van de Kaplan-Meier-curve. Ordinale schaal
|
28 dagen
|
|
Stopzetting van aanvullende zuurstof bij patiënten die deze ontvangen bij baseline
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Tijd vanaf toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of placebo) tot afwezigheid van de behoefte aan aanvullende zuurstof bij degenen die ten minste aanvullende zuurstof nodig hebben bij baseline.
De percentages patiënten die zijn gestopt met aanvullende zuurstof vanaf dag 14 en dag 28 worden geschat op basis van de Kaplan-Meier-curve.
|
28 dagen
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Duur van aanvullende zuurstof
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Tijd vanaf de start van aanvullende zuurstof tot het einde van het aanvullende zuurstofgebruik tijdens de follow-upperiode van 28 dagen.
We nemen alle proefpersonen op in de analyse door alle proefpersonen die geen aanvullende zuurstof kregen een waarde van 0 toe te kennen. Proefpersonen die stierven voordat de aanvullende zuurstof werd stopgezet, kregen een waarde van het aantal dagen vanaf het begin van de aanvullende zuurstof tot het einde vervolgperiode.
|
28 dagen
|
|
Duur van mechanische ventilatie
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Tijd vanaf het begin van de mechanische beademing tot het einde van de mechanische beademing tijdens de follow-upperiode van 28 dagen bij patiënten die mechanische beademing kregen.
Gebeurtenistijden van patiënten die stierven zonder stopzetting van mechanische beademing werden gecensureerd op 28 dagen.
Mediaan en interkwartielbereik (IQR) werden geschat met behulp van Kaplan-Meier-curven.
De bovengrens voor de IQR werd voor beide armen niet bereikt en als 28 ingevoerd in de tabel met uitkomstmaten.
|
28 dagen
|
|
Sterfte
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Tijd vanaf toediening van het onderzoeksmiddel (of placebo) tot overlijden.
Het percentage patiënten dat is overleden op dag 14 en dag 28 wordt geschat op basis van de Kaplan-Meier-curve.
|
28 dagen
|
|
IC-opname of overlijden onder degenen die niet op de IC zijn op het moment van toediening van de onderzoeksagent (of placebo)
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Het percentage proefpersonen dat tussen baseline en 28 dagen een IC-opname nodig had, wordt berekend door het aantal proefpersonen dat een IC-opname nodig had gedurende hun ziekenhuisopname te delen door het aantal evalueerbare proefpersonen (d.w.z. het aantal proefpersonen dat niet op de ICU lag op het moment van toediening van de onderzoeksbehandeling). ).
|
28 dagen
|
|
Ontslag uit het ziekenhuis
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Tijd vanaf toediening van de onderzoeksmedicatie (of placebo) tot ontslag uit het ziekenhuis.
Gebeurtenistijden voor overleden patiënten worden op dag 29 gecensureerd om aan te geven dat ze tijdens de follow-upperiode het ziekenhuis nooit hebben verlaten.
De percentages patiënten die op dag 14 en dag 28 werden ontslagen, worden geschat op basis van de Kaplan-Meier-curve.
|
28 dagen
|
|
Klinische verbetering op ordinale schaal
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Tijd tot eerste verbetering vanaf toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of placebo) van ten minste 2 punten (of de maximale hoeveelheid) op de ordinale schaal. Gebeurtenistijden voor patiënten die stierven voordat dit eindpunt werd bereikt, worden gecensureerd op 29 dagen. Ordinale schaal
|
28 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: John H Stone, MD, Massachusetts General Hospital
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- 2020P001159
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .